Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Point de vue sur des communications présentées au Congrès européen annuel de rhumatologie (EULAR) 2008

Paris, France / June 11-14, 2008

Commentaire éditorial :

Janet E. Pope, MD, MPH, FRCPC Professeure titulaire de médecine, Chef, division de rhumatologie, University of Western Ontario, London (Ontario)

Le succès des antirhumatismaux rémissifs classiques, les DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs), et des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) est venu bonifier le degré de maîtrise de la PR auquel le patient peut maintenant aspirer. Au congrès de la Ligue européenne de lutte contre le rhumatisme (EULAR) de cette année, de nombreuses allocutions ont porté sur la rémission de la PR, objectif maintenant à la portée de nombreux patients. Aujourd’hui, la prise en charge de la PR vise à supprimer les symptômes, à redonner au patient sa pleine capacité fonctionnelle et à stopper (la progression de) l’atteinte structurelle.

Or, les stratégies de traitement actuelles ne permettent pas d’atteindre cet objectif dans son intégralité. De 30 à 40 % des patients polyarthritiques ne répondent pas aux DMARD, et l’expérience clinique révèle que parmi les patients sous méthotrexate (MTX), nombreux sont ceux qui souhaiteraient ne pas recevoir ce traitement en raison de ses effets indésirables. Environ 10 à 30 % des patients ne répondent pas à un anti-TNF en première intention et, chez une proportion assez considérable de répondeurs, la réponse initiale disparaît après quelques années. Nous ne comprenons pas pourquoi la réponse au traitement disparaît avec le temps chez certains patients, mais les chercheurs devront élucider ce phénomène. C’est donc dire que chez un pourcentage élevé de patients atteints de PR, le besoin d’un traitement plus efficace demeure insatisfait.

Le rôle de l’IL-6

La recherche de pointe sur le rôle des cytokines inflammatoires dans la pathogenèse de la PR a révélé que l’interleukine-6 (IL-6) est une cytokine fortement pro-inflammatoire qui joue un rôle de premier plan dans la PR. Synthétisée par des cellules présentes dans l’articulation arthritique, l’IL-6 cause une inflammation et une destruction locales. Des études ont mis en évidence des taux excessifs d’IL-6 et de récepteurs solubles d’IL-6 (IL-6R) dans les articulations de patients polyarthritiques. À titre de cytokine pro-inflammatoire répandue, l’IL-6 est l’un des principaux acteurs de la réponse auto-immune et de l’inflammation, tant locale que systémique, dans la PR. Des taux élevés d’IL-6 peuvent aussi avoir des répercussions sur l’appareil locomoteur, l’appareil cardiovasculaire (CV) et le système nerveux. L’IL-6 contribue largement à l’installation de l’ostéoporose et à la destruction osseuse, et elle a aussi pour fonction de réguler la synthèse hépatique de la protéine C-réactive (CRP), l’un des principaux marqueurs de l’inflammation dans la PR. La présence d’un taux excessif d’IL-6 dans la circulation systémique se traduit par une synthèse accrue d’hepcidine, protéine de la phase aiguë qui bloque le transport du fer, entraînant ainsi l’anémie et la fatigue souvent observées chez les patients atteints de PR. L’inhibition de l’IL-6 pourrait donc exercer des effets marqués sur une maladie comme la PR, qui est alimentée par une synthèse excessive d’IL-6.

Le tocilizumab (TCZ), inhibiteur des récepteurs de l’IL-6, a été soumis à des essais dans la PR et d’autres troubles auto-immuns. Il perturbe la voie de signalisation de l’IL-6 en se fixant à la fois aux récepteurs solubles et aux récepteurs membranaires de l’IL-6.

Résultats de la recherche

Les investigateurs ont évalué l’utilisation du TCZ chez 673 patients atteints de PR n’ayant jamais reçu de MTX pour la plupart; cela dit, si certains avaient déjà reçu du MTX, ce traitement n’avait encore jamais échoué chez ces patients. Dans le cadre de l’essai AMBITION (Tocilizumab vs. Methotrexate Double-Blind Investigative Trial in Monotherapy), les patients étaient randomisés de façon à recevoir pendant 24 semaines du MTX à raison de 7,5 mg à 20 mg/semaine (n=284), du TCZ à raison de 8 mg/kg toutes les quatre semaines (n=288) ou un placebo (n=101). Le paramètre principal était la proportion de patients chez qui on observait une réduction de 20 % des symptômes de la PR (ACR20) après 24 semaines de traitement.

Comme l’explique le Dr Graeme Jones, professeur titulaire de rhumatologie et d’épidémiologie, University of Tasmania, Australie, 69,9 % des patients sous TCZ avaient atteint le critère ACR20 au terme de l’étude vs 52,5 % des patients sous MTX (p<0,0001). Toujours à 24 semaines, 44,1 % des patients sous TCZ vs 33,5 % des patients sous MTX avaient atteint le critère ACR50 (p=0,0023), alors que 28 % des patients sous TCZ vs 15,1 % des patients sous MTX avaient atteint le critère ACR70 (p=0,0002).

Selon les critères de réponse de l’EULAR, 82,2 % des patients sous TCZ ont obtenu une réponse bonne/modérée, vs 64,8 % des patients sous MTX; de plus, les bonnes réponses ont été plus nombreuses que les réponses modérées dans le groupe TCZ, comparativement au groupe MTX. La rémission clinique – qui se définissait comme un score <2,6 au DAS28 (Disease Activity Score 28) – a été observée chez 33,6 % des patients sous TCZ vs 12,1 % des patients sous MTX. C’est donc dire que, dans l’essai AMBITION, il y avait près de trois fois plus de patients en rémission dans le groupe TCZ que dans le groupe MTX seul.

Les taux de CRP sont redevenus normaux dans les deux semaines suivant le début du traitement et le sont restés pendant toute la durée de l’étude. L’augmentation du taux d’hémoglobine (Hb) est aussi survenue dans un délai de deux semaines, et tant la baisse du taux de CRP que l’élévation du taux d’Hb ont été plus marquées que chez les patients sous MTX.

Au chapitre de l’innocuité, on a noté peu de différences entre les deux groupes de traitement. Des effets indésirables graves sont survenus chez 3,8 % des patients sous TCZ et 2,8 % des patients sous MTX. Le pourcentage d’abandons pour cause d’effet indésirable était aussi comparable dans les deux groupes : 3,8 % dans le groupe TCZ vs 5,3 % dans le groupe MTX, alors que les taux anormaux de transaminases hépatiques étaient deux fois plus fréquents dans le groupe MTX. Le taux d’infections graves était légèrement plus élevé dans le groupe TCZ (1,4 % vs 0,7 %, respectivement), mais les baisses transitoires des taux de polynucléaires neutrophiles n’ont pas été liées au risque d’infection.

Les scores ACR très élevés obtenus dans l’essai AMBITION sont impressionnants, et les écarts entre les groupes TCZ et MTX sont assez marqués, ce qui n’est pas le cas lorsque le MTX est comparé à d’autres agents biologiques comme les anti-TNF en première intention.

Les lacunes de la prise en charge clinique des patients atteints de PR chez qui le MTX, d’autres DMARD et les anti-TNF ont échoué sont flagrantes. Le Dr Paul Emery, professeur titulaire de rhumatologie, University of Leeds, Royaume-Uni, a présenté les données d’innocuité et d’efficacité du TCZ/MTX chez des patients dont la réponse aux anti-TNF était insuffisante. Lors de l’essai RADIATE (Research on Tocilizumab Determining Efficacy after Anti-TNF Failures), 499 patients ont été randomisés dans trois groupes : placebo et MTX (n=160); TCZ à 4 mg/kg et MTX (n=163); ou TCZ à 8 mg/kg et MTX (n=175). Le paramètre principal était la proportion de patients atteignant le critère ACR20 après 24 semaines. La dose initiale moyenne de MTX se chiffrait à 16,5 mg/semaine, et les patients avaient déjà reçu en moyenne deux DMARD excluant le MTX. Environ la moitié des patients avaient déjà été exposés à un anti-TNF, tandis que les autres avaient été exposés à deux ou trois anti-TNF.

À 24 semaines, 50 % des patients sous TCZ à 8 mg/kg avaient atteint le critère ACR20 vs 30,4 % des patients sous TCZ à 4 mg/kg et 10,1 % des témoins sous placebo (p<0,0001 vs placebo); le critère ACR50 avait été atteint chez 28,8 % des patients sous TCZ à 8 mg/kg, 16,8 % des patients sous TCZ à 4 mg/kg et 3,8 % des témoins, tandis que le critère ACR70 avait été atteint chez 12,4 % des patients sous TCZ à 8 mg/kg, 5 % des patients sous TCZ à 4 mg/kg et 1,3 % des témoins.

Dans un contexte où les sujets avaient déjà reçu un anti-TNF, il est remarquable qu’environ 30 % des patients sous TCZ à 8 mg/kg aient atteint la rémission clinique (DAS28 <2,6) et que l’activité de la maladie ait été faible chez près de 60 % des patients du groupe. Le nombre d’anti-TNF antérieurs n’a aucunement compromis l’efficacité du schéma à base de TCZ fortement dosé, car la réponse au TCZ à 8 mg/kg selon le critère ACR20 n’était pas moindre chez ces patients. Le profil d’innocuité du TCZ était compatible avec l’inhibition de l’IL-6 (élévation des transaminases, baisse des polynucléaires neutrophiles, infections et hypercholestérolémie) et les manifestations de toxicité ont pu être traitées facilement, précise le Dr Emery.

À en juger par les données d’un essai de phase III randomisé antérieur lors duquel on a évalué le TCZ chez des patients dont la réponse à un DMARD avait été insatisfaisante, l’inhibiteur de l’IL-6 serait efficace dans la PR réfractaire, surtout aux DMARD. Lors de l’essai TOWARD (Tocilizumab in Combination with Traditional DMARD Therapy), 803 patients ont reçu, après randomisation, du TCZ à 8 mg/kg toutes les quatre semaines pendant 24 semaines en plus du DMARD qu’ils recevaient déjà et 413 autres patients, un placebo en plus de leur DMARD. Le score DAS28 initial se chiffrait en moyenne à 6,7 dans le groupe TCZ/DMARD et à 6,6 dans le groupe placebo/DMARD, de sorte que la maladie était au départ très active dans les deux groupes. Le paramètre principal était l’atteinte du critère ACR20 à 24 semaines. La dose initiale de MTX était en moyenne de 14,7 mg/semaine dans le groupe TCZ/DMARD et de 15 mg/semaine dans le groupe placebo. Le Dr Juan J. Gómez-Reino, Université Saint-Jacques-de-Compostelle, Espagne, souligne que 60,8 % des sujets sous TCZ/DMARD ont atteint le paramètre principal vs 24,5 % des sujets sous placebo/DMARD. Le critère ACR50 a été atteint chez 37,6 % des sujets sous TCZ/DMARD vs 9 % des témoins, alors que le critère ACR70 a été atteint chez 20,5 % des sujets sous TCZ/DMARD vs 2,9 % des témoins.

Dans le groupe TCZ/DMARD, les chercheurs ont aussi constaté une diminution significativement plus marquée du nombre d’articulations tuméfiées (-10,3 vs -4,9 dans le groupe placebo/DMARD) et du nombre d’articulations douloureuses (-15,7 vs -8,5 dans le groupe témoin; p<0,0001). Toujours dans le groupe TCZ/DMARD, l’analyse de l’efficacité en fonction des critères de réponse de l’EULAR a révélé un taux de bonne réponse de 40 %, un taux de réponse modérée de 39,7 % et un taux de non-réponse de 20,3 %. Les taux correspondants dans le groupe témoin étaient respectivement de 4,4 %, 33,2 % et 62,5 % (p<0,0001).

Il importe ici de souligner que les taux de rémission selon le DAS28 (score <2,6) obtenus dans l’essai TOWARD sont presque identiques à ceux de l’essai plus récent RADIATE, soit 30,2 % chez les sujets qui ont reçu l’inhibiteur de l’IL-6 vs 3,4 % chez ceux qui ne l’ont pas reçu (p<0,0001). Dans tous les essais sur le TCZ, on observait une baisse rapide du taux de CRP dès la deuxième semaine, alors qu’il restait essentiellement inchangé dans le groupe témoin, et la baisse du taux de CRP était toujours significativement plus marquée dans le groupe TCZ (p<0,0001). En parallèle, on observait une augmentation du taux d’Hb dès la deuxième semaine, alors que le taux moyen d’Hb demeurait essentiellement inchangé dans le groupe ne recevant pas de TCZ (p<0,0001). Des effets indésirables graves ont été signalés chez 6,7 % des sujets sous TCZ vs 4,3 % des témoins. Dans l’ensemble, le traitement d’association TCZ/DMARD a été très bien toléré.

L’essai OPTION (Tocilizumab Pivotal Trial in Methotrexate Inadequate Responders) a été réalisé chez des patients souffrant de PR modérée ou sévère qui avaient reçu du MTX pendant au moins 12 semaines.

Les données des essais TOWARD et OPTION ayant été regroupées aux fins d’analyse, l’efficacité de l’association TCZ/DMARD a été évaluée chez 1625 patients. Ayant calculé les écarts moyens entre les deux groupes après 24 semaines de traitement, le Dr André Beaulieu, professeur titulaire de médecine, Université Laval, Québec, Québec, et ses collaborateurs ont obtenu les résultats suivants, en faveur du groupe TCZ/DMARD : 34 % pour le critère ACR20; 29 % pour le critère ACR50; et 18 % pour le critère ACR70. Il importe ici de souligner que, pour le critère ACR20, l’écart moyen entre les groupes était déjà de 14 % à deux semaines.

De même, l’écart moyen entre les scores DAS28 initial et final était significativement plus marqué chez les patients sous TCZ/DMARD que chez les témoins sous placebo, et au terme des 24 semaines, 25 % des patients étaient en rémission d’après leur score DAS28 vs 6 % des patients sous placebo/DMARD. Là encore, le score DAS28 avait déjà baissé dès la deuxième semaine (écart moyen entre les groupes de 1,16 en faveur du groupe TCZ/DMARD). Toujours à deux semaines, la baisse du taux de CRP était déjà plus prononcée chez les sujets sous TCZ/DMARD (écart moyen entre les groupes de 2,25 mg/dL), tandis que l’augmentation du taux d’Hb était tout aussi rapide (écart moyen entre les groupes de 0,80 à deux semaines, en faveur du groupe TCZ/DMARD).

Les résultats de cette analyse sont cliniquement significatifs, explique le Dr Beaulieu, parce que deux semaines seulement après le début du traitement par le TCZ, le médecin a déjà une très bonne idée de la réponse du patient. C’est un point qui différencie cet agent biologique de la plupart des autres traitements de la PR. Cela dit, nous ne savons pas si certains patients qui ne répondent pas dès le début pourraient répondre plus tard et si la réponse maximale selon les critères ACR s’obtient en plus de deux semaines. La rapidité d’action du TCZ semble impressionnante.

Concentrations et efficacité

Le regroupement des données des essais OPTION et TOWARD a permis de faire une étude de pharmacocinétique-pharmacodynamie (PK/PD) de population et ainsi de décrire le lien entre les concentrations et l’efficacité du TCZ (score DAS28 sur 24 semaines). Comme le précise la chercheure Thasia Woodworth, Welwyn, Royaume-Uni, le modèle PK/PD a révélé que la baisse du score DAS28 était directement liée à l’exposition au TCZ. Par exemple, la rémission (selon le score DAS28) a été atteinte chez 38,4 % des patients sous TCZ à 8 mg/kg vs 23,9 % des patients sous TCZ à 4 mg/kg. Le taux de bonne réponse selon les critères EULAR était aussi plus élevé dans le groupe 8 mg/kg (48,4 %) que dans le groupe 4 mg/kg (32,3 %). Il est donc très probable que le patient parvienne à la rémission selon le score DAS28 s’il reçoit une dose plus forte de TCZ, conclut Thasia Woodworth.

Maîtrise de l’anémie

Chez environ 30 % des patients polyarthritiques, l’inflammation chronique entraîne une anémie, parfois accompagnée de fatigue. L’IL-6 est un médiateur clé de cette anémie, puisqu’elle stimule la synthèse de protéines de la phase aiguë, dont l’hepcidine, hormone qui bloque le transport du fer.

À des taux élevés, l’hepcidine entraîne aussi la rétention du fer dans les macrophages. Ainsi, lorsque la voie de signalisation de l’IL-6 est bloquée, la synthèse d’hepcidine diminue, de sorte que le fer est absorbé par l’intestin et est aussi libéré immédiatement par les macrophages, ce qui le rend disponible pour la synthèse d’Hb. Il ne s’agit pas d’un effet comme celui de l’érythropoïétine, mais bien d’un effet sur la synthèse d’hémoglobine, si bien qu’il en résulte une augmentation de l’Hb dans les érythrocytes et non une augmentation du nombre d’érythrocytes.

Dans le cadre d’une autre analyse des données regroupées des essais OPTION et TOWARD, des chercheurs ont évalué la variation des taux d’Hb après 24 semaines et ont calculé pour chaque groupe de traitement la proportion de patients chez qui le taux d’Hb avait augmenté de <1,0 g/dL ou de <u>></u>1,0 g/dL. La fatigue a aussi été évaluée à l’aide du score FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Le Dr Josef Smolen, professeur titulaire de médecine, École de médecine de Vienne, Autriche, a souligné que la variation moyenne du taux d’Hb par rapport au taux initial était significativement plus marquée dans le groupe TCZ/DMARD (+1,04 g/dL) que dans le groupe témoin (-0,11 g/dL). L’augmentation du taux d’Hb a aussi été rapide en réponse au traitement dans le groupe TCZ/DMARD, l’écart moyen entre le taux final et le taux initial ayant été plus marqué que dans le groupe témoin dès la deuxième semaine.

La proportion de patients chez qui le taux d’Hb avait augmenté de <u>></u>1,0 g/dL a été plus élevée dans le groupe TCZ/DMARD (51,7 %) que dans le groupe témoin (17,1 %) (p<0,0001). La variation moyenne du score FACIT au terme de l’étude était significativement plus marquée dans le groupe TCZ/DMARD que chez les témoins, surtout chez ceux dont le taux d’Hb a augmenté de <u>></u>1,0 g/dL. On ignore si la fatigue moindre résulte d’une suppression de l’inflammation ou d’autres effets de la régulation à la baisse de l’IL-6.

Le Dr Smolen a aussi rapporté les données d’innocuité colligées des essais OPTION et TOWARD. Cette analyse a révélé que le taux d’effets indésirables graves s’élevait à 6,6 % dans le groupe TCZ/DMARD vs 4,9 % dans le groupe témoin, alors que le taux d’abandons pour cause d’effets indésirables était plus élevé dans le groupe TCZ/DMARD (4,4 % vs 2,1 %). Le taux d’infections était aussi plus élevé dans le groupe TCZ/DMARD que dans le groupe placebo/DMARD (36,7 % vs 30,7 %); par contre, les taux d’infections graves étaient faibles (2,8 % vs 1,6 %, respectivement).

Chez environ 40 % des patients sous TCZ/DMARD, on a noté une augmentation des taux lipidiques moyens, mais comme le soulignent les chercheurs, les taux demeuraient généralement dans les limites de la normale et, dans certains cas, l’augmentation semblait coïncider avec une baisse modérée ou forte du taux de CRP. La CRP étant un facteur de risque majeur de la maladie CV, le risque CV possiblement associé à une élévation de la lipidémie pourrait fort bien être compensé par une baisse du taux de CRP. En outre, on a observé une augmentation des taux de HDL.

Une élévation des taux moyens de transaminases hépatiques – lesquels demeuraient généralement dans les limites de la normale – a été observée chez les patients sous TCZ, mais dans la majorité des cas où le taux d’ALT a augmenté au-delà de la limite supérieure de la normale (LSN), l’augmentation était <3x LSN. À deux exceptions près, toutes les élévations d’enzymes hépatiques avaient régressé ou s’étaient normalisées à la dernière visite, après l’abandon du traitement. À ce jour, donc, on peut affirmer que l’inhibition de l’IL-6 ne donne lieu à aucun problème d’innocuité inhabituel, mais un suivi de plus longue haleine s’impose. Il semble que les principaux effets indésirables du TCZ se limitent à des élévations transitoires des enzymes hépatiques, à des baisses transitoires du nombre de polynucléaires neutrophiles et à une élévation des taux de cholestérol. Au chapitre des critères de réponse élevés, par contre, c’est essentiellement la première fois qu’un agent biologique est associé à des bénéfices de cette ampleur.

Résumé

Avec la venue des agents biologiques dans la prise en charge de la PR, la rémission pourrait être un objectif réaliste chez certains patients. Cependant, malgré les meilleurs traitements à notre disposition, la réponse initiale n’est pas excellente ou disparaît avec le temps chez une proportion élevée de patients. Les traitements novateurs qui ciblent différentes cytokines pro-inflammatoires intervenant dans la pathogenèse de la PR répondent donc à un besoin manifeste. L’IL-6 est l’un des principaux médiateurs de la réponse inflammatoire locale et systémique, et c’est l’un des acteurs de la réponse auto-immune. Le TCZ peut se fixer à la fois aux récepteurs membranaires et solubles de l’IL-6. Il ressort des résultats de quatre essais cliniques de phase III que l’inhibition des récepteurs de l’IL-6 procure des bienfaits cliniques notables aux patients polyarthritiques et qu’elle permet même à une proportion élevée de patients d’atteindre la rémission ou un faible niveau d’activité de la maladie.