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La prophylaxie des risques liés à la post-ménopause revisitée

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 22e Assemblée annuelle de la North American Menopause Society

Washington, D.C. / 21-24 septembre 2011

Washington, D.C. - Plusieurs tendances convergent vers la rationalisation de l’hormonothérapie substitutive, en particulier de l’œstrogénothérapie substitutive, pour préserver la capacité fonctionnelle des tissus œstrogénodépendants comme les os et les structures de l’appareil génito-urinaire. D’abord, le débat sur les bénéfices et les risques relatifs n’est plus aussi changeant qu’il l’a déjà été. Ensuite, une approche plus posée et plus factuelle s’impose du fait que de nombreuses femmes ménopausées sont aux prises avec des symptômes importants ou sont à risque en raison d’un faible taux d’œstrogènes circulants. En outre, nous avons à notre disposition un éventail croissant d’options qui fournissent un apport suffisant d’œstrogènes pour corriger les problèmes de santé liés à la carence œstrogénique tout en maintenant le risque d’effets indésirables à un faible niveau. Au Canada, le nombre croissant d’options actuellement à l’étude pourrait accélérer la mise en application des nouvelles tendances en matière d’hormonothérapie substitutive. Ces options arrivent précisément au moment où – conséquence du vieillissement de la population – les femmes sont très nombreuses à atteindre l’âge de la ménopause

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

Le bien-fondé et les risques de l’hormonothérapie substitutive (HTS) en général et de l’œstrogénothérapie substitutive en particulier sont au cœur du débat, souvent en l’absence de données claires. L’étude la plus citée dans ce débat est la Woman’s Health Initiative (WHI), dont les premiers résultats sont sortis en 2002 (WHI Writing Group. JAMA 2002;288:321-33). Cela dit, les données de cette étude – réalisée chez des femmes ménopausées en santé dont l’âge moyen était de 63,3 ans – n’ont souvent rien à voir avec les indications dont il est question. Tant avant qu’après la publication des résultats de l’étude WHI, l’utilisation de l’œstrogénothérapie substitutive a toujours été plus rationnelle au Canada qu’aux États-Unis.

«L’étude WHI n’a pas eu l’effet d’une bombe au Canada pour plusieurs raisons. D’une part, la Direction générale de la protection de la santé a réagi aux données avec une certaine prudence. De plus, l’AMC [Association médicale canadienne] a précisé que les risques étaient moindres chez les femmes plus jeunes, ce qui a calmé les esprits», explique le Dr Timothy Rowe, chef de la Division de l’endocrinologie de la reproduction et de l’infertilité, University of British Columbia, Vancouver. Dans son allocution, le Dr Rowe a reconnu que le nombre d’ordonnances d’HTS avait diminué au Canada après la divulgation des résultats de l’étude WHI, mais pas autant que dans beaucoup d’autres pays, avant de se stabiliser en 2006. La majeure partie de cette baisse «touchait les femmes âgées, ce qui était probablement approprié», fait-il remarquer.

Pourquoi l’HTS?

La substitution des œstrogènes s’impose en raison de l’altération des tissus sensibles aux œstrogènes. Cette altération – qui commence à la ménopause – diminue la qualité de vie et entraîne des risques considérables pour la santé chez une vaste proportion de femmes. Bien que l’utilité de l’HTS en l’absence de symptômes fasse toujours l’objet de débats – ce fut le cas au congrès –, les indications sont de loin plus évidentes en présence de symptômes. Qualifiant d’endocrinopathie l’état de déplétion œstrogénique postménopausique, le Dr David F. Archer, professeur titulaire d’obstétrique-gynécologie, Eastern Virginia School of Medicine, Norfolk, a rappelé qu’un grand nombre de problèmes, tels les symptômes vasomoteurs et l’atrophie vaginale, disparaissaient rapidement sous l’effet des œstrogènes et que les risques du traitement étaient généralement faibles, voire inexistants.

«Au moins 40 % des femmes ménopausées présentent une atrophie vaginale cliniquement significative, ce qui entraîne une dyspareunie et des symptômes génito-urinaires, dont l’incontinence. Cette atrophie vaginale devient en fait un problème de santé publique. Seulement 25 % de ces femmes consultent un médecin bien que les symptômes puissent être corrigés facilement», affirme la Dre Raquel D. Arias, professeure agrégée d’obstétrique-gynécologie clinique, University of Southern California School of Medicine, Los Angeles.

Les hormones sont globalement moins utilisées qu’auparavant, reconnaît-elle, surtout aux États-Unis, mais le nombre de stratégies de remplacement est à la hausse. Pensons par exemple à l’application topique d’œstrogènes, avec ou sans lubrifiant, en présence de dyspareunie imputable à l’atrophie vaginale, et à l’utilisation de modulateurs sélectifs des récepteurs œstrogéniques (MSRO) pour prévenir la perte osseuse tout en réduisant le risque de cancer du sein. Une étude de phase III visant à évaluer l’association d’un MSRO et d’œstrogènes conjugués vient d’ailleurs de se terminer.

«L’œstrogénothérapie a pour but d’améliorer la santé osseuse, d’atténuer les symptômes vasomoteurs et d’éviter l’atrophie de l’appareil génito-urinaire tout en prévenant la prolifération de l’endomètre», explique la Dre JoAnn V. Pinkerton, directrice médicale du Midlife Health Center et professeure titulaire d’obstétrique-gynécologie, University of Virginia, Charlottesville. «Nous estimons que l’association d’un MSRO – qui protège contre le cancer du sein et ne stimule pas l’endomètre – et d’œstrogènes conjugués est une approche novatrice dont les bénéfices pèsent plus lourd dans la balance.»

Résultats de l’étude SMART-5

Regroupant de nombreux centres, cet essai de phase III, intitulé SMART-5 (Selective estrogens, Menopause And Response to Therapy-5), portait sur l’association fixe du bazedoxifène, MSRO de troisième génération qui n’est pas encore homologué, et d’œstrogènes conjugués (OC) dans un comprimé unique. Au total, 1843 femmes ménopausées (âge moyen de 54,2 ans) ont été randomisées de façon à recevoir 20 mg de bazedoxifène et 0,45 mg d’OC (association fixe); 20 mg de bazedoxifène et 0,625 mg d’OC (association fixe); 20 mg de bazedoxifène seul; 1,5 mg de médroxyprogestérone (sous forme d’acétate) et 0,45 mg d’OC; ou un placebo. L’utérus était intact chez toutes les participantes. Les groupes sous bazedoxifène ne recevaient pas de progestérone, car l’effet protecteur du MSRO contre la prolifération du tissu mammaire observé lors d’études expérimentales et l’absence de stimulation de l’endomètre permettront d’éviter, croit-on, l’utilisation de la progestérone en toute sécurité. Le paramètre principal était le taux d’hyperplasie endométriale. La sensibilité mammaire et la densité du tissu mammaire étaient les paramètres secondaires.

Après 12 mois de traitement, le taux d’hyperplasie endométriale était <1 % dans tous les groupes, y compris le groupe placebo et les groupes recevant l’une ou l’autre des deux associations bazedoxifène-OC. Le taux de sensibilité mammaire et la densité du tissu mammaire pendant les 12 mois de traitement sous bazedoxifène-OC étaient, statistiquement parlant, impossibles à différencier de ceux du groupe placebo. Une étude satellite réalisée chez environ 25 % des sujets a révélé que l’association bazedoxifène-OC améliorait la qualité de vie, et l’innocuité observée lors de cette étude incite les chercheurs à réaliser les études requises pour prouver son utilité dans le traitement de première intention de la déplétion œstrogénique postménopausique.

Atrophie vaginale et dyspareunie

Un autre essai de phase III portant uniquement sur un MSRO, l’ospémifène, a également donné des résultats encourageants dans le traitement de l’atrophie vaginale. Lors de cet essai, 819 femmes ménopausées présentant une atrophie vaginale modérée ou sévère au départ ont été réparties en deux sous-groupes distincts avant d’être randomisées de façon à recevoir 60 mg du MSRO 1 fois/jour ou un placebo. Le premier sous-groupe présentait uniquement une sécheresse vaginale alors que le second était aussi aux prises avec une dyspareunie. Les auteurs ont fait état d’un bénéfice important au chapitre de la dyspareunie ainsi que d’une amélioration du pH vaginal.

«L’étude a révélé que, par rapport au placebo, l’ospémifène avait abaissé le score de sévérité de la dyspareunie de manière significative durant les 12 semaines de l’étude, même si les sujets étaient autorisés à utiliser un lubrifiant non hormonal au besoin», souligne la Dre Gloria A. Bachmann, professeure d’obstétrique-gynécologie et des sciences de la reproduction, Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, New Jersey. «L’ospémifène était généralement sûr et bien toléré, et on n’a pas signalé d’effet œstrogénique significatif ni d’effets indésirables cliniquement importants sur le tissu endométrial par rapport au placebo.»

Symptômes de la ménopause

De nombreuses études – dont plusieurs nouvelles études présentées au congrès – ont associé les symptômes de la ménopause, dont la dyspareunie, à une diminution de la qualité de vie. L’une de ces études – l’analyse rétrospective d’une base de données sur la santé de plus de 17 000 employés – a révélé que les symptômes de la ménopause augmentaient les coûts des soins de santé et le nombre de jours de congé de maladie. Lors d’une autre étude, la perte de productivité et le nombre de visites chez le médecin étaient d’autant plus marqués que les symptômes vasomoteurs étaient sévères.

Au Canada, les femmes sont plus nombreuses à consulter et à se faire traiter pour des symptômes liés à la ménopause, car elles sont davantage sensibilisées à l’existence de traitements efficaces, affirme précise le Dr Rowe. À l’heure actuelle, on observe d’importantes différences entre les provinces quant à la façon dont les femmes ménopausées sont prises en charge et répondent aux offres de traitement. Par exemple, 76 % des femmes ménopausées au Québec reçoivent maintenant une ordonnance d’HTS, mais seulement 51 % d’entre elles la font exécuter. Dans les provinces de l’Ouest, ces pourcentages sont respectivement de 71 % et de 39 %, alors qu’en Ontario, seulement la moitié des femmes se fait offrir une ordonnance et seulement la moitié la fait exécuter. Si, comme on le prévoit, l’atrophie vaginale devient un problème majeur de santé publique au sein de la population vieillissante, ces statistiques pourraient changer.

Résumé

Souvent, le débat sur l’HTS était plus émotionnel que factuel en raison de divers biais et de certaines craintes des patientes. Maintenant qu’une proportion beaucoup plus importante de la population féminine atteint la postménopause, on aspire à un dialogue plus rationnel sur les avantages importants du traitement dans un contexte de faibles risques. Par ailleurs, les stratégies émergentes élargissent l’éventail d’options pour les patientes et leur permettent ainsi de choisir le schéma le plus susceptible d’offrir un ratio bénéfices:risques favorable. Au Canada, comme ailleurs, les soins devraient être axés sur certains symptômes de la ménopause, et on ne devrait pas laisser les patientes endurer les conséquences de la déplétion œstrogénique alors qu’il est possible de les traiter.

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