Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

La 73e Assemblée annuelle de l’American College of Gastroenterology (ACG)

Orlando, Floride / 3-8 octobre 2008

Les avantages pratiques du 5-ASA (5-acide aminosalicylique) dans le traitement de première intention de la colite ulcéreuse (CU) sont reconnus dans plusieurs guides de pratique. Pour autant que le patient réponde au traitement, la tolérabilité est un avantage de taille, mais on aspire de plus en plus à une réponse endoscopique plutôt qu’au seul soulagement des symptômes, la cicatrisation confirmée à l’endoscopie ayant été associée à une prolongation de la rémission. Dans le cadre de deux essais de phase III sur la mésalamine MMX, forme galénique de 5-ASA à matrices multiples permettant une libération contrôlée, la cicatrisation définie en termes stricts a été objectivée à l’endoscopie chez environ 40 % des patients dans les huit semaines suivant le début du traitement. Bien qu’on ait obtenu un taux de cicatrisation plus élevé en prolongeant la période d’évaluation, le long délai de soulagement des symptômes était source d’inquiétude. On s’est donc livré à une nouvelle analyse afin de déterminer s’il est cliniquement acceptable de prolonger le traitement.

«Il est ressorti de l’étude de prolongation qu’un traitement de plus longue durée majore le taux de cicatrisation, mais l’administration continue du 5-ASA pendant de longues périodes pourrait être cliniquement difficile à réaliser si les symptômes persistent», prévient le Dr William J. Sandborn, Clinique des maladies inflammatoires de l’intestin, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota. «L’objectif de cette analyse rétrospective était de voir en combien de temps les symptômes étaient complètement disparus lors de l’étude de prolongation, car il s’agit d’un critère important permettant de déterminer si l’on peut amener les patients à poursuivre le traitement.»

Le soulagement – dont le délai médian a été de 15 jours – a été confirmé à l’aide d’un score de 0 selon l’indice d’activité de la CU (UC-DAI) pour les rectorragies et les défécations fréquentes, deux symptômes cardinaux qui étaient surveillés au quotidien. Les symptômes ont été soulagés en l’espace de quelques jours. Du point de vue du patient, un soulagement rapide des symptômes signifie dans un grand nombre de cas qu’il n’est pas nécessaire d’envisager d’autres traitements moins bien tolérés, comme les stéroïdes ou d’autres immunosuppresseurs.

Les résultats des deux essais pivots de phase III, lors desquels on a évalué la mésalamine MMX pendant huit semaines chez des patients atteints d’une CU active légère ou modérée, avaient déjà été publiés. L’un des essais avec randomisation portait sur 343 patients (Kamm et al. Gastroenterology 2007;132:66-75), alors que l’autre en regroupait 280 (Lichtenstein et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:95-102). Les résultats de l’étude de prolongation ont été présentés pour la première fois au congrès de l’ACG de 2007 (Lichtenstein et al. ACG 2007, Philadelphie).

Résultats de l’étude de prolongation

L’étude de prolongation portait sur 304 patients chez qui la muqueuse n’avait pas cicatrisé au terme des huit premières semaines. Ces patients avaient reçu soit un traitement actif, soit un placebo. Durant l’étude de prolongation de huit semaines où l’on a administré 4,8 g/jour de mésalamine MMX à tous les patients, 59,5 % des patients sont parvenus à la cicatrisation de la muqueuse selon les critères stricts des essais pivots (score UC-DAI £1 nécessitant un score de 0 pour les rectorragies et la fréquence des défécations et un score combiné £1 pour l’évaluation globale du médecin et la sigmoïdoscopie; la friabilité de la muqueuse n’était pas acceptable).

Parmi les 181 sujets de l’étude de prolongation qui sont parvenus à la guérison clinique et à la cicatrisation de la muqueuse, 77 (42,5 %) avaient reçu la mésalamine MMX pendant huit semaines lors de l’une des deux études de phase III antérieures. La plupart des patients restants avaient reçu un placebo ou avaient reçu aléatoirement une autre forme galénique de 5-ASA.

Figure 1. Délai de résolution initiale des rectorragies et des défécations très fréquentes chez les patients qui étaient parvenus à la rémission clinique et endoscopieque après au plus 8 semaines

Certes, on s’attendait à ce que la mésalamine MMX soit efficace chez les patients qui n’avaient jamais été exposés au 5-ASA, mais le taux élevé de cicatrisation définie en termes stricts chez les patients qui avaient subi un premier échec donne tout lieu de croire qu’il vaut la peine de réessayer le 5-ASA avant de passer à un immunosuppresseur.

«Nous avions déjà des données montrant que la cicatrisation était possible si l’on poursuivait le traitement lorsque la maladie n’était pas maîtrisée après huit semaines, mais je pense que les nouvelles données nous orientent quant à la façon d’y parvenir dans la pratique, fait valoir le Dr Sandborn. Bien que la cicatrisation soit maintenant reconnue comme un objectif important à long terme, c’est le soulagement des symptômes qui importe le plus au patient à court terme.»

Rémission en termes stricts

La cicatrisation s’étant révélée un prédicteur important de la maîtrise de la maladie à long terme, on a jugé nécessaire de définir la cicatrisation de la muqueuse en termes stricts lors des essais pivots sur la mésalamine MMX. Comme l’explique le Dr Sandborn au sujet des deux essais pivots, c’était la première fois que, dans le cadre d’un essai sur l’efficacité du traitement de la CU, on définissait la rémission endoscopique comme l’absence de friabilité de la muqueuse. La pertinence de ce paramètre ne fait toutefois aucun doute du fait qu’il a été démontré que la cicatrisation complète de la muqueuse contribue étroitement à réduire le risque de rechute. Le Dr Sandborn s’attend d’ailleurs à ce que les agences de réglementation exigent des paramètres aussi stricts dans les études futures sur l’efficacité du traitement.

«Je crois qu’il est maintenant bien établi que le soulagement des symptômes n’est pas suffisant. Dans une maladie récurrente et chronique comme la CU, la quiescence semble dépendre de la maîtrise de l’activité de la maladie mesurée au niveau de la muqueuse», poursuit le Dr Sandborn, qui estime rassurant qu’un traitement administré en première intention comme le 5-ASA puisse maîtriser la maladie à ce point chez une proportion substantielle de la population.

On ignore encore si toutes les préparations de 5-ASA sont aussi efficaces les unes que les autres vu l’absence d’essais comparatifs. La mésalamine MMX a été la première préparation de 5-ASA à posologie monoquotidienne homologuée, mais d’autres préparations retard de 5-ASA sont commercialisées ou en développement. Ces préparations reposent sur diverses technologies qui retardent la libération du médicament jusqu’à ce que celui-ci atteigne le site de l’inflammation ou qui prolongent son activité de façon à ce que les doses puissent être espacées, ou les deux. Le système MMX consiste en une pellicule gastro-résistante qui retarde la libération du 5-ASA jusqu’à ce que le pH soit égal ou supérieur à 7, ce qui se produit dans la portion terminale de l’iléon. Lorsque la pellicule se décompose, le comprimé se gonfle sous l’effet de ses excipients hydrophiles et se transforme en gel visqueux, si bien que la libération de l’ingrédient actif s’en trouve ralentie pendant le passage dans le côlon.

«La posologie monoquotidienne n’est peut-être pas aussi importante chez les patients dont la maladie est symptomatique, mais elle pourrait constituer un avantage énorme après la disparition des symptômes, l’objectif du traitement étant alors d’obtenir et de maintenir la cicatrisation», fait valoir le Dr Gary Lichtenstein, division de gastro-entérologie, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphie. Auteur principal de l’une des études de phase III et co-auteur de l’étude de prolongation, le Dr Lichtenstein est d’accord avec le Dr Sandborn pour affirmer que les résultats actuels témoignent de la pertinence de cette stratégie pour maximiser la proportion de patients que l’on peut maintenir sous 5-ASA plutôt que de passer à des traitements moins bien tolérés.

Résumé

Lors de deux études multicentriques sur la mésalamine MMX dont les résultats ont déjà été publiés, cette préparation de 5-ASA a permis d’obtenir une rémission clinique et endoscopique (absence complète de friabilité de la muqueuse) chez environ 40 % des patients. Lors d’une étude de prolongation, qui regroupait des patients dont la muqueuse n’avait pas cicatrisé, que ces patients aient reçu un traitement actif ou un placebo, le taux de cicatrisation globale a été porté à environ 60 %. Sous l’effet d’un deuxième traitement par la mésalamine MMX administré à raison de 4,8 g/jour chez tous les patients, le délai médian de soulagement complet des symptômes a été de 15 jours seulement, ce qui indique que la répétition du traitement après un premier échec est une stratégie viable et acceptable et qu’il n’est pas nécessaire de passer immédiatement aux immunosuppresseurs, lesquels sont moins bien tolérés.