Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Le 20e Congrès mondial sur le diabète (IDF 2009)

Montréal, Québec / 18-22 octobre 2009

La nature progressive du diabète de type 2, qui se caractérise par la hausse du taux d’hémoglobine A_1C et de la glycémie à jeun avec le temps et l’apparition de complications de l’hyperglycémie chronique, constitue un argument de poids pour le contrôle intensif de la glycémie très tôt au cours du processus morbide. «On observe une corrélation étroite entre la glycémie croissante et l’augmentation du risque de complications micro-angiopathiques; et l’association entre la dysglycémie et les événements cardiovasculaires [CV] commence encore plus tôt», fait remarquer le D^r Stefano del Prato, professeur titulaire d’endocrinologie et de médecine interne, Università di Pisa, Italie.

Malheureusement, plusieurs facteurs peuvent faire obstacle au contrôle de la glycémie, notamment le patient lui-même qui ne reconnaît pas la gravité du diabète ni l’importance d’adhérer au traitement, et le médecin qui n’apporte pas les modifications requises au traitement lorsque les cibles glycémiques ne sont pas atteintes. En outre, les résultats des essais ADVANCE, ACCORD et VADT – selon lesquels un faible taux d’HbA_1C était associé à des complications CV – ont éclipsé les données montrant les bénéfices du contrôle glycémique. Il est toutefois ressorti d’une méta-analyse de plusieurs essais sur le terrain qu’un traitement intensif diminue le risque CV de manière significative, confirme le D^r del Prato (Turnbull et al. Diabetologia 2009;52[11]2288-98). De plus, prétend-il, un traitement efficace doit être instauré beaucoup plus tôt qu’on ne l’a fait dans les trois études, dont les sujets étaient nombreux à avoir un taux initial d’HbA_1C très élevé. «Une fois le diabète diagnostiqué, nous aspirons à le traiter de façon appropriée afin d’atteindre et de maintenir un bon contrôle glycémique dès le départ», ajoute le D^r del Prato.

Tableau 1. UKPDS : Effet à long terme d’un contrôle glycémique intensif plus précoce

Lorsque le traitement est différé ou qu’il est inapproprié au départ, «le mauvais contrôle glycémique précédant l’intensification du traitement peut laisser des traces à terme, à savoir une mauvaise mémoire glycémique» qui pourrait influer sur les résultats ultérieurs. En revanche, un contrôle glycémique précoce pourrait avoir des retombées favorables. Cette notion a été étayée par le suivi à long terme de la cohorte de l’étude UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) : la diminution du risque de complications, tant micro- que macro-angiopathiques, s’est en effet maintenue chez les patients randomisés dans le groupe ayant bénéficié tôt d’un contrôle glycémique intensif, même si un an après la fin de l’étude, le taux d’HbA_1C de ces patients était comparable à celui des patients dont la glycémie était moins optimale (Tableau 1) (Holman et al. N Engl J Med 2008;359[15]:1577-89).

Démarche proactive

Dans la plupart des guides de pratique, le taux cible d’HbA_1C est de <7 % ou de <6,5 % pour la majorité des patients atteints d’un diabète de type 2. L’atteinte de ce taux cible passe par une attitude sans compromis et une démarche proactive plutôt que prudente, ce qui sous-entend l’administration de doses suffisantes et probablement l’utilisation plus précoce de multiples traitements pharmacologiques, indique le D^r del Prato. En outre, il est idéal d’utiliser en concomitance des médicaments qui agissent sur diverses anomalies physiopathologiques, comme la résistance à l’insuline et le dysfonctionnement des cellules bêta. On doit individualiser le traitement afin de trouver le meilleur équilibre possible entre l’efficacité et l’innocuité et de promouvoir l’adhésion à long terme. «L’individualisation pourrait aussi se traduire par la poursuite d’un objectif particulier, par exemple la diminution du risque d’hypoglycémie […] Nous reconnaissons que certains traitements exposent le patient à un risque plus élevé et d’autres, à un risque moindre», fait valoir le D^r del Prato.

L’individualisation du traitement peut aussi vouloir dire que le schéma doit être simplifié le plus possible. L’avènement des associations à doses fixes est utile à cet égard, enchaîne le D^r Bernard Zinman, professeur titulaire de médecine, University of Toronto, et directeur, Leadership Sinai Centre for Diabetes, Ontario. «Les associations à doses fixes facilitent grandement la mise en route précoce d’un traitement d’association, car elles réduisent le nombre de comprimés à prendre et peuvent améliorer à la fois la commodité et l’observance du traitement.»

Associations efficaces

Nous disposons maintenant d’un très vaste arsenal d’options de traitement, fait remarquer le D^r Lawrence Leiter, professeur titulaire de médecine et de sciences de la nutrition, University of Toronto, et chef de l’endocrinologie et du métabolisme, St. Michael’s Hospital, Ontario. Au nombre de ces options figurent des agents qui ciblent les incrétines, hormones intestinales tel le GLP-1 (glucagon-like peptide-1), afin d’améliorer la régulation glucodépendante de la sécrétion postprandiale d’insuline et de glucagon.

Deux de ces agents, notamment la sitagliptine, inhibiteur de l’enzyme DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4), et le liraglutide, analogue du GLP-1, peuvent être administrés en association avec la metformine. Plusieurs essais ont à ce jour confirmé l’efficacité et l’innocuité de la sitagliptine à divers stades du continuum du diabète ou en association avec divers antidiabétiques, note le D^r Zinman. Une étude récente visait à comparer la sitagliptine seule à 100 mg 1 f.p.j., la metformine seule à 500 ou 1000 mg 2 f.p.j. et l’association des deux agents (sitagliptine à 50 mg 1 f.p.j/metformine à 500 ou à 1000 mg 2 f.p.j.) comme traitement initial en présence d’un taux d’HbA_1C compris entre 7,5 et 11 % (Williams-Herman et al. Curr Med Res Opin 2009;25[3]:569-83). «La baisse la plus forte du taux d’HbA_1C a été observée sous l’effet de l’association à la dose maximale […] Plus on augmente la dose de chaque médicament, plus l’effet est marqué», précise le D^r Zinman. Parmi les patients qui ont terminé l’étude, 67 % de ceux qui ont reçu l’association à la dose maximale ont atteint un taux d’HbA_1C <7 %. L’incidence des effets indésirables gastro-intestinaux était semblable chez les patients sous metformine seule et chez les patients recevant l’association.

Un essai d’une durée de 44 semaines visait à évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’association sitagliptine/metformine à doses fixes (50/1000 mg 2 f.p.j.) par rapport à la metformine seule à 1000 mg 2 f.p.j. chez 1250 adultes dont le taux d’HbA_1C était <u>></u>7,5 % (moyenne d’environ 9,8 %). Au cours de la première phase de 18 semaines pendant laquelle les deux schémas ont été comparés en première intention, «l’association [...] a été plus efficace [que la monothérapie] pour abaisser le taux d’HbA_1C, et l’écart de 0,6 % était statistiquement et cliniquement significatif», affirme la D^re Leanne Olansky, endocrinologue, Cleveland Clinic, Ohio. Au cours de la deuxième phase, d’une durée de 26 semaines, les sujets de l’étude continuaient de recevoir le schéma qui leur avait été attribué, mais les chercheurs étaient encouragés à utiliser des agents supplémentaires pour aider le patient à parvenir au contrôle glycémique. Des agents supplémentaires ont été administrés à 16,7 % des patients sous metformine seule et à 8,8 % des patients sous sitagliptine/metformine. «La chute du taux d’HbA_1C sous l’effet de l’association a été plus marquée que sous metformine seule, et la différence – qui a atteint 0,48 – était statistiquement significative, malgré le fait que le médecin pouvait ajouter des agents s’il le jugeait approprié», fait remarquer le D^r Zinman. La baisse moyenne du taux d’HbA_1C a atteint 2,25 % sous l’effet de l’association et 1,77 % sous l’effet de la metformine seule. Les diminutions les plus marquées ont été observées chez les patients dont le taux initial d’HbA_1C était le plus élevé (Figure 1). L’atteinte d’un taux d’HbA1C <7 % a été significativement plus fréquente sous sitagliptine/metformine (46 % vs 30 % sous metformine), tout comme l’atteinte d’un taux d’HbA1C <6,5 % (28 % vs 17 %, respectivement) (p<0,001 dans les deux cas). Les deux stratégies de traitement ont été associées à une perte de poids d’environ 1 kg, à une faible incidence d’hypoglycémie (3 % sous association vs 3,7 % sous metformine) et à une tolérabilité similaire. Les chercheurs ont toutefois constaté avec étonnement que l’incidence des douleurs abdominales était moins élevée chez les patients recevant l’association que chez ceux sous metformine seule (3 % vs 5,3 %), tout comme l’incidence de la diarrhée (13,8 % vs 18 %).

Figure 1. Diminution du taux d’HbA_1C après 44 semaines en fonction du t
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D’autres études ont mis en évidence une baisse significativement plus marquée et plus durable du taux d’HbA_1C sous sitagliptine/pioglitazone que sous la thiazolidinedione seule. Il a aussi été démontré que la trithérapie orale sitagliptine/glimépiride/metformine est efficace et sûre. L’ajout de la sitagliptine à l’insulinothérapie (avec ou sans metformine) abaisse le taux d’HbA_1C d’environ 0,6 %, affirme le D^r Zinman. Les analyses groupées n’ont mis en évidence aucun problème majeur d’innocuité associé à la sitagliptine, mais il faudra bien sûr des études approfondies au long cours pour le confirmer, précise-t-il.

Bien que l’administration précoce d’une association soit perçue comme coûteuse, les experts s’entendent pour dire que ce sont les complications du diabète qui coûtent le plus cher. Il est à souhaiter qu’un traitement efficace amorcé tôt sera un tremplin vers de meilleurs résultats.

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