Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

MEDI-NEWS - D’après l’article suivant : Mateos et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: Updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial. J Clin Oncol 2010;28(13):2259-66.

Juin 2010

De nouvelles données émanant de la prolongation de l’essai multinational VISTA (Velcade as Initial Standard Therapy in multiple myelomA) – lequel a établi que la trithérapie bortézomib+melphalan+prednisone (VMP) était la nouvelle norme dans le traitement de première intention du myélome multiple chez le patient ne pouvant pas recevoir une chimiothérapie à forte dose – ont démontré que le gain de survie globale (SG) avait persisté au fil des traitements de sauvetage subséquents. Lors de l’étude de phase III, l’amélioration de la SG et de la survie sans progression (SSP) comptait parmi les nombreux avantages du schéma VMP par rapport au schéma de référence antérieur, la bithérapie melphalan+prednisone (MP) (San Miguel et al. N Engl J Med 2008;359:906-17). Il est ressorti de la prolongation de l’essai que le gain de survie relatif initial avait persisté, infirmant ainsi l’hypothèse selon laquelle l’utilisation du bortézomib en première intention nuirait aux options de traitement subséquentes.

Selon le compte rendu initial de l’essai VISTA, qui faisait état des résultats d’un suivi d’une durée médiane de 16,3 mois, 13 % des patients sous VMP et 22 % des patients sous MP étaient décédés, ce qui revenait à une réduction globale de 39 % du risque relatif de décès en faveur du schéma VMP (HR de 0,61; p=0,008). L’article publié récemment présente les résultats obtenus au terme du suivi d’une durée médiane de 36,7 mois pendant lequel la plupart des patients ont reçu des traitements de sauvetage. Après ce suivi prolongé, la réduction globale du risque de décès était demeurée presque inchangée à 35 % (HR de 0,65; p<0,001) pour les patients qui avaient reçu initialement le schéma VMP plutôt que le schéma MP. Selon les données les plus récentes, la médiane de SG est de 43 mois dans le groupe MP alors qu’elle n’a pas encore été atteinte dans le groupe VMP. Après trois ans, 68,5 % des patients sous VMP vs 54 % des patients sous MP étaient toujours en vie.

Constance des résultats malgré les traitements de sauvetage

De même, lorsque les patients initialement randomisés dans le groupe VMP rechutaient, leur réponse aux schémas de sauvetage subséquents, lesquels comprenaient notamment de la thalidomide, du lénalidomide ou du bortézomib, était généralement semblable à celle des patients du groupe MP. Ces résultats sont venus dissiper les craintes que l’utilisation du bortézomib en première intention puisse restreindre les options subséquentes. Les taux de survie associés aux traitements de sauvetage ne différaient pas significativement selon que le bortézomib avait été administré en première intention ou non. Les données semblent plutôt indiquer que l’avantage initial persiste, quels que soient les traitements subséquents. Un tel résultat est de plus en plus difficile à objectiver vu l’avènement de nouveaux traitements de sauvetage qui diluent l’importance du premier cycle de traitement.

De l’avis des auteurs, la confirmation de ce gain de survie est un résultat important, car les autres études sur des schémas innovants ne font pas état systématiquement d’un gain de SG par rapport au schéma MP. Les auteurs soulignent en particulier que trois études de phase III comparant la trithérapie melphalan+prednisone+ thalidomide (MPT) à la bithérapie MP n’ont pas réussi à faire ressortir un gain de survie malgré des taux de réponse plus élevés au départ. Une hypothèse voulait que l’utilisation précoce d’un traitement énergique diminue l’efficacité des traitements subséquents, mais il est plus probable que l’efficacité des traitements innovants subséquents dilue l’avantage du traitement initial. Il est de plus en plus difficile de prouver la supériorité d’un schéma anticancéreux administré en première intention par la seule mise en évidence d’une augmentation statistiquement significative de la SG.

Dans l’essai VISTA, le gain de SG associé au schéma VMP par comparaison au schéma MP a été constaté à la fois chez l’ensemble des patients sous VMP et dans le sous-groupe de ceux qui ont ensuite reçu un traitement subséquent, malgré le fait que 50 % des patients du groupe MP aient ensuite reçu un schéma à base de bortézomib lorsqu’ils rechutaient, précisent les auteurs. Au terme de la période ciblée par l’analyse la plus récente, 69 % des patients du groupe MP (vs 52 % des patients du groupe VMP) avaient reçu un traitement subséquent.

Innocuité

Les données issues de la prolongation ont aussi renforcé l’innocuité du schéma VMP administré en première intention. Au terme du suivi le plus récent, le taux de mortalité imputable au traitement se chiffrait à 2 % dans chacun des groupes. Les effets indésirables ont motivé 15 % des abandons dans le groupe VMP et 14 % des abandons dans le groupe MP. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 qui sont survenus chez au moins 5 % des patients étaient semblables (neutropénie, thrombopénie et anémie); seules les neuropathies périphériques ont fait exception, leur taux ayant atteint 13 % dans le groupe VMP alors qu’il n’y a eu aucune dans le groupe MP. Cependant, le suivi le plus récent a révélé que la différence entre les groupes quant aux effets de grade 3 ou 4 était concentrée dans les quatre premiers cycles, les taux d’effets indésirables de grade 3 ou 4 atteignant alors 80 % pour le schéma VMP vs 66 % pour le schéma MP. Du cinquième au neuvième cycle, les taux se chiffraient respectivement à 62 % et à 63 %. Les taux de neuropathies périphériques, en particulier, ont baissé au fil du traitement et n’ont pas semblé empêcher les patients de recevoir des traitements de sauvetage subséquents, y compris des schémas à base de bortézomib.

Au terme du suivi prolongé, le taux d’amélioration ou de résolution des neuropathies périphériques s’élevait à 79 % dans le groupe VMP, ce qui démontre que cet effet toxique est réversible dans la majorité des cas. En effet, à la date butoir pour la publication (de l’analyse la plus récente), 60 % des neuropathies périphériques avaient totalement disparu dans un délai médian de 5,7 mois, rapportent les auteurs. D’autres études publiées ont elles aussi montré que les neuropathies périphériques associées au bortézomib étaient réversibles, précisent-ils. Gain de SG dans tous les sous-groupes

Au chapitre de la survie, la supériorité du schéma VMP sur le schéma MP a été attribuée à la durée plus longue de l’intervalle précédant le traitement subséquent et de l’intervalle précédant l’échec du traitement. Cependant, le gain de SG a été observé chez tous les sujets de l’étude qui avaient reçu du VMP, y compris chez ceux qui avaient reçu un traitement de deuxième ou de troisième intention. En particulier, le gain de SG s’est aussi vérifié chez les patients qui ont reçu du bortézomib dans un schéma de deuxième ou de troisième intention. Ce résultat montre que l’on prolonge la survie des patients en utilisant du bortézomib en première intention plutôt qu’en utilisant des agents traditionnels en première intention et en réservant le bortézomib ou d’autres traitements innovants pour le traitement de sauvetage, insistent les auteurs.

Les chercheurs ont analysé les données dans divers sous-groupes afin de repérer tout sujet qui n’aurait pas bénéficié du gain de survie associé au schéma VMP, mais ils n’ont repéré aucun cas. Chez les patients de plus de 75 ans, la SG semblait plus brève que chez les patients plus jeunes, mais cet effet semble lié à l’âge et non au traitement. Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <60 mL/min), la durée de survie après la mise en route du traitement de deuxième intention était plus courte qu’en l’absence d’insuffisance rénale si le schéma renfermait de la thalidomide ou du lénalidomide, mais la différence n’était pas significative chez les patients qui recevaient du bortézomib. Ces analyses sont toutefois rétrospectives, préviennent les auteurs, et leurs répercussions sur la pratique clinique ne sont pas claires, mais les données étayent collectivement un avantage constant de la trithérapie VMP par rapport à la bithérapie MP.

Résumé

La prolongation de l’essai VISTA – qui est reconnu pour avoir modifié le traitement de référence du myélome multiple en première intention chez le patient qui ne peut pas recevoir une chimiothérapie à forte dose – a confirmé le gain de SG au fil des traitements subséquents, y compris des schémas de deuxième et de troisième intention contenant du bortézomib. Il est de plus en plus difficile d’attribuer un gain de survie à un traitement isolé en raison de l’avènement de traitements de sauvetage innovants et efficaces administrés subséquemment. Les résultats qui viennent d’être publiés confirment donc de façon particulièrement robuste l’utilité de la trithérapie VMP par rapport au schéma de référence antérieur.