Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

49e Assemblée/Exposition annuelle de l’American Society of Hematology

Atlanta, Géorgie / 8-11 décembre 2007

Chez les patients atteints d’un myélome multiple (MM) capables de tolérer un traitement intensif, une chimiothérapie de première intention fortement dosée suivie d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est associée à un taux de réponse complète (RC) de 50 % ou plus. Bien que ces taux de réponse soient beaucoup plus élevés que les taux de réponse obtenus en l’absence de greffe de CSH, la plupart des patients souffrant d’un MM finissent par rechuter. Certes, le bortézomib administré seul représentait une avancée de taille dans le traitement du MM réfractaire, contre lequel les traitements préalables étaient somme toute peu efficaces, mais de nouvelles études de phase III montrent que l’on peut obtenir des résultats encore meilleurs en associant le bortézomib à un autre agent.

Traitement d’association dans le MM réfractaire

«Bien que le MM demeure incurable, la mise au point de nouveaux agents plus efficaces nous donne l’occasion de concevoir de nouveaux traitements d’association et ainsi d’augmenter les taux de réponse davantage», affirme la Dre Heather J. Sutherland, hématologue principale, programme de greffes de moelle osseuse dans les leucémies, University of British Columbia, Vancouver. Cette dernière – qui était le porte-parole d’un groupe multinational de chercheurs – a présenté de nouvelles données sur le traitement d’association dans le MM réfractaire dans une perspective canadienne. Le doublement de la médiane de survie au cours de la dernière décennie (actuellement de cinq à sept ans, vs deux à trois ans en 1998) est certes encourageant, mais de nouveaux progrès semblent maintenant probables.

Dans le MM réfractaire, l’étude de phase III DOXIL-MMY-3001, dans laquelle on a comparé le bortézomib seul et le bortézomib en association avec la doxorubicine liposomale pégylée (DLP), se détache du peloton. Cette étude – dont les résultats ont été publiés récemment (Orlowski et al. J Clin Oncol 2007;25:3892-901) et dont la mise à jour vient d’être présentée au congrès – a fait ressortir une prolongation appréciable du délai médian de progression et une importante augmentation de la proportion de patients toujours en vie après 15 mois. La toxicité était acceptable.

«On a constaté une prolongation du délai de progression sous l’effet du bortézomib en association – par comparaison au bortézomib seul – sans égard aux traitements préalables et à la dose cumulative d’anthracyclines», précise l’un des co-investigateurs de l’étude DOXIL-MMY-3001, le Dr Joan Bladé, Hospital Clinic Provincial, Barcelone, Espagne. Bien que le traitement d’association ait entraîné plus de cas de myélosuppression, on n’a noté aucune différence significative entre les groupes quant à l’incidence des neuropathies périphériques ou des événements cardiaques.

Résultats du traitement d’association

Les résultats présentés par le Dr Bladé concordent avec ceux de l’analyse publiée, à savoir qu’«il ne fait aucun doute qu’une anthracycline liposomale pégylée peut grandement contribuer à améliorer l’efficacité du traitement d’association dans un contexte de MM en rechute ou réfractaire».

Lors de l’étude, 646 patients souffrant d’un MM en rechute ou réfractaire ont été randomisés de façon à recevoir par voie intraveineuse 1,3 mg/m² de bortézomib les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de 21 jours, avec ou sans 30 mg/m2 de DLP le jour 4. Le suivi – dont la durée médiane dépasse maintenant deux ans – a révélé que le délai de progression se chiffrait à 6,5 mois pour le bortézomib en monothérapie vs 9,3 mois pour l’association bortézomib-DLP (p=0,000004). La probabilité (hazard ratio [HR]) de prolongation du délai de progression était de 1,82, en faveur du traitement d’association. Après 15 mois, 76 % des patients qui avaient reçu le traitement d’association vs 65 % de ceux qui avaient reçu la monothérapie (p=0,03) étaient toujours vivants. La proportion de patients ayant subi un effet indésirable de classe 3 ou 4 était plus élevée dans le groupe traitement d’association (80 % vs 64 %; p<0,001), mais il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes quant au taux d’abandons motivés par les effets indésirables (30 % vs 24 %; p=0,9).

L’écart en faveur du traitement d’association s’est maintenu dans tous les principaux sous-groupes. Par exemple, lorsque les sujets de l’étude étaient stratifiés en fonction des agents auxquels ils avaient déjà été exposés, la probabilité (HR) de prolongation du délai de progression était comparable chez les patients qui avaient reçu un seul traitement (1,71; p=0,036) et ceux qui en avaient reçu au moins deux (1,91; p<0,001). À en juger par les données que la Dre Sutherland a présentées, l’avantage du traitement d’association se vérifiait aussi quand le groupe était stratifié en fonction du stade initial du MM selon l’ISS (International Staging System) et du temps écoulé depuis le diagnostic. Plus précisément, le HR se chiffrait à 1,6 (p=0,067), à 1,8 (p<0,004) et à 2,1 (p<0,0007) pour les stades 1, 2 et 3 selon l’ISS, respectivement, alors qu’il était de 1,83 (p<0,0001) lorsque la maladie remontait à plus de deux ans et de 1,75 (p=0,033) lorsqu’elle remontait à deux ans ou moins (Tableau 1).

L’étude a non seulement montré que les résultats étaient invariablement meilleurs dans tous les sous-groupes déterminés en fonction du risque, mais aussi que «le profil d’innocuité global de l’association bortézomib-DLP était généralement le même, que le MM soit de stade avancé ou précoce et qu’il se soit écoulé peu de temps ou beaucoup de temps depuis le diagnostic», rapporte la Dre Sutherland.

Tableau 1. Traitement d’association

Les données d’innocuité revêtent une importance particulière, car l’exposition préalable aux anthracyclines n’était pas un critère d’exclusion de cette étude. Bien que l’encapsulation de la doxorubicine dans un liposome ait été conçue expressément pour que le relargage du principe actif cible mieux le foyer tumoral et pour que les risques de toxicité systémique soient moindres, la cardiotoxicité compte parmi les risques les plus inquiétants d’une exposition prolongée à une anthracycline. Lors de cette étude, on n’a pas noté de différence significative entre le groupe bortézomib seul et le groupe bortézomib-DLP quant au nombre total d’événements cardiaques (10 vs 12, respectivement) et au nombre d’événements cardiaques de classe 3 ou 4 (trois vs deux). En outre, la DLP n’a pas nui à la libération du bortézomib. Le nombre moyen de cycles de traitement et le nombre moyen de jours de traitement étaient comparables dans les deux groupes.

Les résultats ont montré dans l’ensemble que l’association bortézomib-DLP prolongeait le délai de progression de manière significative et qu’elle pourrait améliorer l’issue du traitement par rapport à la monothérapie lorsque le MM est plus avancé ou qu’il remonte à plus longtemps, de conclure la Dre Sutherland.

Résultats prometteurs du traitement immunomodulateur

Ces résultats pourraient bien être le début d’une série de gains de survie dignes de mention dans le MM. Dans leur article, les auteurs précisent que l’on dispose déjà de données préliminaires laissant entendre que la dexaméthasone pourrait potentialiser l’activité de l’association bortézomib-DLP et estiment qu’une étude prospective d’envergure est justifiée.

Les premiers résultats d’une étude canadienne de phase II qui a été menée dans neuf établissements viennent étayer cette stratégie. Cette étude visait à évaluer l’administration de quatre cycles d’un protocole regroupant le bortézomib, la DLP et la dexaméthasone (cycle de 21 jours : 1,3 mg/m2 de bortézomib les jours 1, 4, 8 et 11 + 30 mg/m2 de DLP le jour 4 + 40 mg de dexaméthasone par intermittence, c.-à-d., les jours 1 à 4, 8 à 11 et 15 à 18 le premier cycle et les jours 1 à 4 du deuxième au quatrième cycle). Même si la maladie était déjà avancée au moment où les patients ont été admis à l’étude (stade III chez 65 % des patients), on a obtenu un taux de RC ou de réponses quasi complètes de 26,8 % ainsi que 98 % de réponses au moins minimes. Fait digne de mention, non seulement le schéma a-t-il été bien toléré, mais il a semblé améliorer la qualité de vie liée à la santé par rapport à celle-ci avant le début du traitement.

«Les résultats préliminaires ont permis de dégager une tendance vers une amélioration de la qualité de vie chez les patients atteints d’un MM qui ont reçu ce schéma d’induction», rapporte l’auteur principal, le Dr Andrew Belch, Cross Cancer Institute, University of Alberta, Edmonton. L’amélioration significative de la qualité de vie liée à la santé – que les patients ont évaluée eux-mêmes pendant le traitement à l’aide du questionnaire européen EQ-5D (par comparaison à leur qualité de vie liée à la santé avant le début du traitement) – représente un virage important compte tenu de la toxicité souvent associée à d’autres traitements d’association, surtout ceux qui comportent une anthracycline.

La recherche clinique sur les immunomodulateurs comme la lénalidomide et la thalidomide est aussi prometteuse. L’analyse combinée de deux essais randomisés a révélé que l’association lénalidomide-dexaméthasone était plus efficace que la dexaméthasone seule pour prolonger la survie globale, même si près de la moitié des sujets du groupe dexaméthasone seule ont finalement changé de groupe en cours d’étude.

«Des données antérieures provenant de ces deux essais de phase III avaient associé l’ajout de la lénalidomide à une augmentation du taux de réponse objective, y compris du taux de RC, et à une prolongation du délai de progression. La nouvelle analyse combinée met maintenant en évidence une prolongation significative de la survie à long terme», rapporte la Dre Donna Weber, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas.

Dans le cadre de ces deux essais, 704 patients souffrant d’un MM en rechute ou réfractaire ont reçu aléatoirement 40 mg de dexaméthasone les jours 1 à 4, 9 à 12, et 17 à 20 de chaque cycle de quatre semaines ou le même schéma de dexaméthasone en plus de 25 mg/jour de lénalidomide trois semaines sur quatre. À partir du cinquième cycle, les patients recevaient de la dexaméthasone uniquement du premier au quatrième jour du cycle. Même si on avait déjà fait état d’améliorations significatives du délai médian de progression (11,2 vs 4,7 mois; p<0,001), du taux de réponse objective (60,6 % vs 21,9 %; p<0,001) et du taux de RC (15 % vs 2 %; p<0,001), le gain de survie est maintenant confirmé.

Plus précisément, la médiane de survie a atteint 32,4 mois dans le groupe traitement d’association vs 27,3 mois (p<0,05) dans le groupe dexaméthasone seule. Cette différence peut paraître modeste, mais comme le soulignent les auteurs, 47 % des patients sont passés du groupe monothérapie au groupe traitement d’association avant que l’insu ne soit levé pour cause de progression du MM. Même si les auteurs concluent que l’association lénalidomide-dexaméthasone est supérieure à la dexaméthasone seule dans le MM réfractaire, ces résultats ne remettent pas en question la nouvelle norme – l’association bortézomib-DLP – dans le traitement du MM réfractaire, car le bortézomib s’était déjà révélé supérieur à la dexaméthasone (Richardson et al. N Engl J Med 2005;352:2487-98). L’étude comparative en question – qui regroupait 660 patients – avait fait ressortir des différences hautement significatives en faveur du bortézomib seul, par rapport à la dexaméthasone seule, tant sur le plan du délai de progression (6,22 vs 3,49 mois; p<0,001) que sur celui de la survie globale à un an (80 % vs 66 %; p=0,003).

D’autres associations sont à l’étude dans le MM réfractaire. Au nombre des agents étudiés figurent non seulement la dexaméthasone et la lénalidomide, mais aussi la thalidomide, d’autres stéroïdes comme la prednisone, et la bendamustine, agent alkylant. Par exemple, de nouvelles données sur la thalidomide – laquelle s’était déjà montrée active dans le MM réfractaire – ont révélé que la durée plus longue du traitement était un prédicteur de survie plus longue. En effet, l’analyse des 80 répondeurs a permis d’objectiver une médiane de survie sans événement de 39 mois et une survie globale de 80 mois chez les sujets qui avaient reçu de la thalidomide pendant au moins 10 mois, par comparaison à 18 mois et à 32 mois, respectivement, chez les sujets qui avaient pris de la thalidomide moins longtemps (p<0,001 pour les deux critères).

«La persistance de la réponse chez les sujets dont le traitement avait duré plus longtemps, peu importe l’évolution de la maladie, milite en faveur du traitement d’entretien», d’enchaîner l’auteure principale, la Dre Corinna Hahn-Ast, département d’hématologie, Université de Bonn, Allemagne. «Un traitement d’entretien amplifiera peut-être le gain de survie que nous obtenons déjà grâce aux schémas de courte durée.»

Ces données rendent intéressants les essais où la thalidomide se greffe à l’association bortézomib-DLP, la norme de traitement, principalement parce que cette association s’est déjà révélée active chez des patients jamais traités au préalable. Cela dit, on continue d’évaluer des traitements d’association pour diverses raisons, notamment parce qu’on a espoir de découvrir une association dont les effets seront synergiques plutôt que simplement additifs. Dans le cadre de la recherche expérimentale menée conjointement par l’Institut de biologie de Nantes, en France, et la Harvard Medical School, à Boston, au Massachusetts, les arguments qui sous-tendent l’association bortézomib-doxorubicine ont été renforcés par des données montrant que ces agents exercent des effets distincts mais compatibles sur la protéine anti-apoptotique Mcl-1 (myeloid cell leukemia-1). Selon l’auteur principal, le Dr Steven Le Gouill, service d’hématologie, Hôtel-Dieu, Centre hospitalier universitaire de Nantes, le bortézomib clive la Mcl-1 afin de stimuler l’apoptose, mais l’absence de Mcl-1 rend les cellules tumorales résistantes au bortézomib. La doxorubicine, qui agit indépendamment de la voie de la Mcl-1, inhibe le mécanisme de résistance tout en conservant sa propre activité antitumorale.

La compatibilité des mécanismes pourrait expliquer en partie l’activité très marquée de l’association bortézomib-doxorubicine-dexaméthasone (BDD) comme traitement d’induction de dernier recours dans le MM réfractaire dont on a fait état récemment. Le schéma BDD suivi de la thalidomide et de la dexaméthasone a donné lieu à un taux de réponse objective de 92 % chez 29 patients atteints d’un MM traité massivement, affirme la Dre Sung Sook Lee, Centre médical Asan, Séoul, Corée du Sud. La survie globale à un an était de 59 %, taux qui excède les taux de réponse observés chez des témoins historiques. Bien que l’hématotoxicité ait été considérable, les patients ont toléré une médiane de cinq cycles.

«La dose-intensité médiane se chiffrait à 1,44 mg/m2/semaine pour le bortézomib et à 5,25 mg/m2 pour la doxorubicine, ce qui correspond respectivement à 83,2 % et à 87,7 % de la dose-intensité prévue pour chacun», poursuit la Dre Lee.

Pour accroître la tolérabilité du traitement, l’une des stratégies consiste à utiliser des marqueurs de la réponse afin d’intensifier le traitement seulement au besoin. La faisabilité de cette stratégie a été confirmée de façon préliminaire par une autre sous-étude de l’étude de phase III sur l’association bortézomib-DLP. Dans cette sous-étude, la réponse au traitement après le premier et le deuxième cycle était évaluée en relation avec la variation du taux de sFLC (serum free-light chain), qui est souvent modifié dans le MM.

«Le délai de progression a été de 345 jours chez les patients dont le taux de sFLC s’était normalisé après le premier cycle vs 225 jours en l’absence de normalisation (p=0,0005)», explique le Dr Robert Orlowski, division d’hémato-oncologie, University of North Carolina, Chapel Hill. On a observé une différence d’ampleur et de portée comparables après le deuxième cycle. La normalisation précoce du taux de sFLC a aussi été associée à une augmentation du taux de réponse objective.

Nous avons besoin d’études prospectives pour déterminer s’il est utile d’avoir recours à ce marqueur ou à d’autres marqueurs de la réponse pour ajuster le traitement et ainsi augmenter le taux de réponse. Compte tenu du nombre croissant d’agents qui se révèlent actifs dans le MM, une certaine forme d’individualisation du traitement est fort intéressante. Ainsi, lorsqu’une association comporte de la dexaméthasone, l’ajustement posologique du stéroïde serait une stratégie pertinente. En effet, la dexaméthasone faiblement dosée (40 mg les jours 1, 8, 15 et 22) s’est révélée aussi active que la dexaméthasone fortement dosée (40 mg les jours 1 à 4, 9 à 12, et 17 à 20) en association avec de la lénalidomide dans le MM nouvellement diagnostiqué (Rajkumar et al. Congrès 2007 de l’ASH, résumé 74). Des résultats semblables se sont d’ailleurs dégagés d’une étude sur le MM réfractaire. L’analyse de cette dernière étude qui regroupait 233 patients a révélé que 177 patients avaient continué de recevoir la dose standard de 40 mg de dexaméthasone alors que la dose avait été diminuée chez 46 patients.

«Dans le groupe qui a reçu une dose moindre, on a obtenu une prolongation significative du délai de progression (59,9 vs 24,1 semaines; p=0,003), de la médiane de survie globale (121,9 vs 109,7 semaines; p=0,19) et de la médiane de survie sans progression (59,9 vs 24,1 semaines; p=0,001) par rapport au groupe qui a reçu la dose standard de dexaméthasone», note le Dr Jésus San Miguel, Hospital Universitario de Salamanca, Espagne. Bien que la diminution relative de la toxicité en faveur de la dose moindre de dexaméthasone n’ait pas atteint le seuil de signification statistique, il importe surtout de retenir que l’ajustement posologique a permis d’améliorer l’efficacité du traitement, avantage qui pourrait découler d’une meilleure dose-intensité de la lénalidomide. Cette hypothèse devra toutefois être vérifiée.

Résumé

Des améliorations dignes de mention ont récemment été répertoriées dans le traitement du MM réfractaire. S’il ressort d’une étude de phase III qui vient de se terminer que l’association bortézomib-DLP devrait être considérée comme une nouvelle norme dans cette maladie, d’autres traitements actifs prometteurs pourraient s’avérer utiles comme traitements d’appoint ou solutions de rechange. Bien que les traitements d’association semblent plus toxiques que les monothérapies, la prolongation substantielle du délai de progression et les gains de survie importants indiquent que l’intensification du traitement a sa place. L’ajout d’agents actifs, comme la lénalidomide, la thalidomide et la bendamustine, au schéma standard actuel est une stratégie qui fera l’objet de nouvelles études.