Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESS PRIORITAIRE - Les 71es Séances scientifiques de l’American Diabetes Association

San Diego, Californie / 24-28 juin 2011

Rédactrice médicale en chef : D^re Léna Coïc, Montréal, Québec

Depuis une dizaine d’années, l’amélioration continue du contrôle glycémique se traduit par une diminution des complications neuropathiques et microvasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2 (DT2), et on observe notamment une incidence moindre de rétinopathie diabétique et d’amputation au niveau du membre inférieur.

L’antidiabétique privilégié en première intention pour contrôler la glycémie demeure la metformine dans la plupart des recommandations et des algorithmes qui font consensus, mais à mesure que la capacité fonctionnelle des cellules bêta et la sensibilité à l’insuline se détériorent, parallèlement à la progression de la maladie, il est fréquent que la metformine seule ne suffise plus.

À l’heure actuelle, l’arsenal thérapeutique regroupe pas moins de neuf classes d’agents pour le traitement du DT2, chacun avec ses avantages et ses risques. Hypoglycémie, gain pondéral, œdème/insuffisance cardiaque, excès de risque cardiovasculaire (CV) et pancréatite ne sont que quelques-uns des risques et des effets indésirables associés aux classes actuelles d’antidiabétiques. Nous avons donc besoin de nouveaux agents sûrs et bien tolérés, et «le profil CV sera la clé», affirme le D^r Silvio E. Inzucchi, directeur, Yale Diabetes Center, New Haven, Connecticut, qui précise que la réduction du risque CV est un besoin actuellement insatisfait dans le traitement du DT2. «Nous voyons de nouveaux antihyperglycémiants poindre à l’horizon, si bien que le DT2 demeurera une maladie toujours plus complexe – et intéressante – à traiter», poursuit-il.

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), nouvelle classe d’antidiabétiques à l’étude dans le traitement du DT2, sont dotés d’un mode d’action unique. La dapagliflozine, inhibiteur du SGLT2 innovant, contribue à maîtriser l’hyperglycémie en inhibant la réabsorption rénale du glucose et en augmentant son excrétion urinaire. Comme cet antidiabétique agit principalement sur le rein, il est moins efficace en présence d’insuffisance rénale. Au nombre des autres agents de cette classe à l’étude, on compte la canagliflozine, la rémogliflozine et la sergliflozine.

«Il s’agit là d’une démarche totalement nouvelle dans le traitement du diabète : on diminue l’excédent de glucose dans le sang en augmentant l’excrétion urinaire de glucose», explique le D^r Clifford Bailey, professeur titulaire de sciences cliniques, Aston University, Birmingham, Royaume-Uni. «Ce mode d’action est avantageux du fait que l’efficacité de l’agent ne dépend pas de la quantité d’insuline sécrétée ni de l’action de l’insuline, alors que la plupart des autres traitements dépendent de l’un et/ou de l’autre; or, ce sont deux facteurs clés de la pathogenèse du DT2.»

Effet durable sur la glycémie et faible risque d’hypoglycémie

La prolongation de 78 semaines d’un essai comparatif de 24 semaines avec randomisation a montré que la dapagliflozine, inhibiteur du SGLT2, permettait de contrôler la glycémie de façon durable lorsqu’elle était ajoutée à un traitement par la metformine et qu’elle exposait le patient à un faible risque d’hypoglycémie. En outre, l’inhibiteur du SGLT2 a été associé à une perte de poids au fil des 102 semaines de l’étude, souligne le D^r Bailey, investigateur principal de l’étude.

L’essai regroupait 546 patients atteints de DT2 dont la glycémie n’était pas bien maîtrisée par la metformine seule. Après randomisation, ces patients recevaient en plus de la metformine soit un placebo, soit l’inhibiteur du SGLT2 (à 2,5, 5 ou 10 mg/jour). Les sujets qui participaient toujours à l’étude au terme des 24 premières semaines avaient la possibilité de poursuivre le traitement qui leur avait été attribué initialement pendant 78 semaines de plus (102 semaines au total).

Après 102 semaines, la dose de 10 mg avait permis d’abaisser le taux d’hémoglobine glyquée (HbA_1c) de 0,78 % par rapport au taux initial, alors que les doses de 2,5 mg et de 5 mg étaient associées à une baisse de 0,48 % et de 0,58 %, respectivement. «On a observé en parallèle une diminution de la glycémie à jeun (GJ) et une perte de poids», ajoute le D^r Bailey.

La diminution moyenne ajustée de la GJ entre le début de l’étude et la fin de la prolongation variait de 19,3 mg/dL (1,07 mmol/L) à 24,5 mg/dL (1,36 mmol/L) dans les groupes dapagliflozine + metformine vs -10,4 mg/dL (0,58 mmol/L) dans le groupe placebo + metformine. Au terme des 102 semaines, le poids corporel avait diminué de 1,10 à 1,74 kg dans les groupes dapagliflozine + metformine alors qu’il avait augmenté de 1,36 kg dans le groupe placebo + metformine. Le pourcentage de patients ayant eu au moins un épisode d’hypoglycémie variait entre 3,6 % et 5,2 % de manière dose-dépendante chez les patients recevant l’inhibiteur du SGLT2 et atteignait 5,8 % chez les témoins sous placebo. Aucun épisode d’hypoglycémie sévère n’a été signalé, quel qu’ait été le traitement.

«On a observé une légère augmentation des infections génitales et urinaires, mais c’est une augmentation que je qualifierais d’acceptable [...] On a répertorié un seul abandon pour cause d’infection urinaire récidivante et un seul abandon pour cause d’infection génitale», rapporte le D^r Bailey. Des événements évocateurs d’une infection génitale sont survenus chez 11,7 à 14,6 % des patients recevant l’inhibiteur du SGLT2 vs 5,1 % des témoins sous placebo.

Diminution durable du poids corporel et de la TA

Un deuxième essai avec randomisation d’une durée totale de 104 semaines a montré que l’association inhibiteur du SGLT2 + metformine était non inférieure à l’association glipizide + metformine selon le paramètre principal de l’étude – à savoir le taux d’HbA_1c – et qu’elle avait en outre permis une diminution durable du poids corporel total et de la tension artérielle (TA). Qui plus est, la dapagliflozine a causé 10 fois moins d’épisodes d’hypoglycémie, rapporte le D^r Michael Nauck, directeur du Centre de diabétologie, Bad Lauterberg, Allemagne.

Les données présentées au congrès provenaient de la prolongation de 52 semaines d’un essai initial de 52 semaines dont les résultats avaient été présentés en 2010 au 46^e congrès de la European Association for the Study of Diabetes, qui avait lieu à Stockholm. Quelque 801 patients atteints de DT2 dont le taux d’HbA_1c variait de 6,5 % à 10 % malgré le traitement par la metformine ont été randomisés de façon à recevoir de la dapagliflozine ou du glipizide en plus de la metformine. Le taux initial moyen d’HbA_1c était de 7,69 % dans le groupe inhibiteur du SGLT2 et de 7,74 % dans le groupe glipizide. Les deux antidiabétiques d’appoint – à savoir la dapagliflozine et le glipizide – ont abaissé le taux d’HbA_1c de 0,52 % entre le début de l’étude et la fin de la 52^e semaine.

Au total, 624 patients ont participé à la prolongation de l’étude et, de ces patients, 445 y ont participé jusqu’à la fin. «La baisse initiale du taux d’HbA_1c observée sous dapagliflozine après 52 semaines se maintenait à 104 semaines, alors qu’elle s’était atténuée sous glipizide», note le D^r Nauck. Après 104 semaines, on observait un écart de 0,18 % en faveur de l’inhibiteur du SGLT2. De plus, la perte de poids sous dapagliflozine et le gain de poids sous glipizide se maintenaient après 52 semaines : -3,70 kg vs +1,36 kg, respectivement.

La TA systolique avait baissé de 4,7 mmHg chez les patients sous dapagliflozine après 52 semaines, et la différence était de 3,9 mmHg en faveur de l’inhibiteur du SGLT2 après 104 semaines. La proportion de patients ayant eu un épisode d’hypoglycémie se chiffrait à 4,2 % dans le groupe dapagliflozine vs 45,8 % dans le groupe glipizide, soit une incidence 10 fois moins élevée.

Les signes, symptômes et autres indices d’une infection génitale étaient plus fréquents sous metformine + dapagliflozine (14,8 %) que sous metformine + glipizide (2,9 %). Le pourcentage de patients présentant des signes, des symptômes et d’autres indices d’une infection urinaire était plus élevé dans le premier groupe que dans le second (13,5 % vs 9,1 %, respectivement). La plupart de ces signes ou symptômes sont survenus au cours de la première année de traitement, étaient d’intensité légère ou modérée et ont répondu au traitement de référence.

Non-infériorité par rapport à la metformine en 1re intentions

En tant que traitement initial du DT2, l’association dapagliflozine + metformine a donné de meilleurs résultats que l’un ou l’autre agent utilisé seul pour maîtriser l’hyperglycémie, affirme le D^r Robert R. Henry, professeur titulaire de médecine, Division de l’endocrinologie et du métabolisme, University of California, San Diego.

Dans le cadre de deux essais comparatifs avec agent actif menés à double insu avec randomisation, l’inhibiteur du SGLT2 utilisé seul (5 ou 10 mg) a été comparé à la metformine utilisée seule (maximum de 2000 mg/jour) de même qu’à l’association des deux antidiabétiques (dapagliflozine à 5 mg ou à 10 mg + metformine) chez 1236 patients atteints de DT2.

Après 24 semaines, la variation moyenne ajustée du taux d’HbA1c par rapport au taux initial était semblable dans les groupes metformine (-1,35 % à -1,44 %) et inhibiteur du SGLT2 à 5 mg (-1,19 %) et à 10 mg (-1,45 %; non inférieur à la metformine). L’association dapagliflozine à 5 mg + metformine a abaissé le taux moyen d’HbA1c de 2,05 % par rapport au taux initial; l’association inhibiteur du SGLT2 à 10 mg + metformine a abaissé le taux moyen d’HbA_1c de 1,98 % par rapport au taux initial (p<0,0001 pour l’une ou l’autre association vs la monothérapie).

La TA diastolique est restée inchangée chez les patients recevant la metformine seule alors qu’elle a baissé de 3,0 mmHg et de 1,9 mmHg par rapport à la TA initiale dans les groupes 5 mg et 10 mg, respectivement. La TA systolique a diminué d’au moins 4,0 mmHg avec l’une et l’autre dose de l’inhibiteur du SGLT2, par comparaison à une diminution de <2,0 mmHg dans les groupes sous metformine seule. Les événements évocateurs d’une infection génitale ou urinaire étaient plus fréquents dans les groupes recevant l’inhibiteur du SGLT2.

Dans les comparaisons prévues au protocole, la dapagliflozine à 10 mg s’est révélée supérieure à la metformine pour ce qui est de diminuer la GJ et le poids. «En principe, cette démarche [c’est-à-dire l’inhibition du SGLT2] devrait être un traitement d’appoint très souple que l’on peut ajouter à n’importe quel antidiabétique à n’importe quel stade de l’évolution naturelle de la maladie, pour autant que la fonction rénale soit toujours adéquate», conclut le D^r Bailey.