Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

MEDI-NEWS

Novembre 2009

Il est reconnu depuis longtemps que l’angiotensine II est un acteur clé dans le continuum des maladies cardiovasculaires (CV), depuis la simple présence de facteurs de risque jusqu’à la mort, en passant par l’athérosclérose, les lésions organiques et les manifestations cliniques. L’utilité d’un antagoniste sélectif et spécifique du récepteur AT₁ est devenue évidente lorsqu’on a constaté que l’inhibition de l’ECA pouvait entraîner un «phénomène d’échappement» ayant pour conséquence la synthèse d’angiotensine II par d’autres voies. En revanche, le blocage sélectif et spécifique du récepteur AT₁ par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) stimule le récepteur AT₂, ce qui favoriserait des effets biologiques positifs comme la vasodilatation et l’inhibition de la fibrose et de l’inflammation.

Comme l’expliquent Van Liefde et Vauquelin (Mol Cell Endocrinol 2009;302:237-43), un certain nombre d’études ont porté sur d’autres propriétés pharmacologiques des ARA, en particulier l’«antagonisme insurmontable» en vertu duquel l’angiotensine II ne peut plus déplacer la liaison de l’ARA au récepteur. L’insurmontabilité du blocage est aussi liée à la vitesse à laquelle l’ARA se dissocie du récepteur AT₁ (Figure 1).

Il ressort systématiquement des études sur les liaisons par compétition que les ARA se classent dans l’ordre suivant en termes d’activité : le candésartan, qui est le plus puissant, est suivi de l’olmésartan, de l’EXP3174 (métabolite actif du losartan), du valsartan, de l’irbesartan et du losartan. Le métabolite actif du losartan est environ deux fois moins puissant que le candésartan et, bien que le telmisartan se caractérise par une vitesse de dissociation et une insurmontabilité comparables à celles de l’EXP3174, il est environ 10 fois moins puissant que le candésartan.

On observe aussi des «différences marquées» entre les différents complexes ARA/récepteur AT₁ quant à leur capacité d’adopter un état de dissociation lente et à la vitesse de dissociation qui en découle, soulignent les auteurs.

Résultats de SCOPE et d’autres essais

Dans leur revue des principaux essais randomisés sur les ARA, Verdecchia et ses collaborateurs (Vasc Health Risk Manag 2009; 5:939-48) se sont penchés sur plusieurs essais portant sur des patients hypertendus à risque élevé de maladies CV, dont SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Près de 5000 patients âgés de 70 à 89 ans ont reçu, après un ajustement graduel de la posologie, 16 mg de candésartan ou un placebo, en plus d’autres antihypertenseurs qu’ils recevaient au besoin.

Après un suivi d’une durée moyenne de 3,7 ans, 26,7 % des sujets sous ARA et 30 % des témoins sous placebo (dont 84 % recevaient un traitement actif) avaient atteint le paramètre mixte, lequel regroupait les décès d’origine CV, les AVC non mortels et les infarctus du myocarde (IM) non mortels. Le traitement par l’ARA a donc été associé à une réduction du risque de 10,9 %. Il a en outre permis de réduire de 27,8 % l’incidence des AVC non mortels et de 23,6 % l’incidence de tous les AVC.

La même équipe de chercheurs s’est penchée sur l’étude LIFE (Losartan Intervention for End Point Reduction) durant laquelle des patients hypertendus atteints d’hypertrophie ventriculaire gauche recevaient, après ajustement posologique, 100 mg/jour de losartan ou d’aténolol. Après un suivi d’une durée moyenne de 4,8 ans, l’AVC était la seule composante du paramètre principal que le losartan avait fait diminuer de manière significative par rapport à l’aténolol.

Figure 1. Capacité de liaison de divers ARA au récepteur AT₁

L’étude VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) regroupait plus de 15 000 patients hypertendus de 50 ans ou plus et visait à comparer 80 à 160 mg/jour de valsartan avec 5 à 10 mg/jour d’amlodipine. Après une moyenne de 4,2 ans, le pourcentage de patients ayant été victimes de l’un ou l’autre des événements du paramètre principal mixte était presque identique dans les deux groupes bien que la tension artérielle (TA) ait été mieux maîtrisée dans le groupe amlodipine.

L’étude JIKEI portait quant à elle sur des Japonais qui recevaient déjà un traitement traditionnel contre l’hypertension, la maladie coronarienne ou l’insuffisance cardiaque. Les résultats ont révélé qu’après un suivi d’une durée médiane de 3,1 ans, les patients qui avaient reçu du valsartan en plus de leur traitement étaient moins nombreux que les patients n’ayant pas reçu d’ARA à avoir atteint le paramètre principal. Cette différence tenait en grande partie à une diminution de 40 % de l’incidence des AVC et des ischémies cérébrales transitoires.

Lors de l’essai ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End point Trial), on n’a observé aucune différence entre les deux groupes quant aux pourcentages de patients atteignant le paramètre principal, quoique l’incidence des effets indésirables ait été plus élevée dans le groupe recevant l’association.

Les mêmes chercheurs ont également présenté des données montrant une diminution des événements cliniques sous l’effet de certains ARA à d’autres étapes du continuum des maladies CV, notamment au stade de l’insuffisance cardiaque. Ces données provenaient notamment des essais ELITE (losartan), VAL-HeFT (valsartan) et CHARM (candésartan). Quelle que soit l’étape du continuum des maladies CV où l’on intervient, le message à retenir est que l’effet de chaque ARA sur chaque paramètre est variable et on ne doit donc pas supposer que le bénéfice d’un ARA s’applique automatiquement aux autres membres de la classe.

«Lorsqu’on choisit l’ARA à prescrire à un patient [...], on doit garder à l’esprit que, même si les ARA ont tous un mode d’action similaire, chaque molécule est dotée de propriétés pharmacologiques particulières qui influent probablement sur son efficacité clinique, concluent les auteurs [...] On doit se garder d’appliquer les conclusions d’une étude sur un ARA réalisée dans un contexte particulier donné à d’autres contextes ou à d’autres ARA.»

Données comparatives

À défaut d’essais comparatifs sur les ARA menés à double insu avec randomisation dans le traitement de l’hypertension, les médecins doivent puiser les données d’une autre source. Et lorsqu’ils trouvent ces autres sources, ils doivent garder à l’esprit que, dans le traitement de l’hypertension, ce sont les événements cliniques majeurs qui comptent vraiment, et non la seule maîtrise des chiffres tensionnels. Les résultats d’une étude comparative récente sur deux ARA dans le traitement de première intention de l’hypertension ont donc d’importantes retombées cliniques. Dans le cadre de cet essai réalisé en conditions réelles, Kjeldsen et ses collaborateurs (J Hum Hypertens nov 2009; publié en ligne avant impression) ont tenté de vérifier l’hypothèse voulant que le losartan et le candésartan diminuent le risque de maladies CV différemment chez des patients hypertendus.

Les chercheurs ont examiné les dossiers de patients dans 72 centres de soins primaires suédois, à l’affût de patients s’étant fait prescrire l’un ou l’autre ARA entre 1999 et 2007. Parmi les quelque 14 100 patients hypertendus qu’ils ont repérés, 7329 avaient reçu du candésartan et 6771, du losartan. Les chercheurs ont ensuite établi un lien entre ces données et les registres suédois d’hospitalisations et de causes de décès.

Comme ils le soulignent, il n’y avait aucune différence entre les deux groupes quant à la baisse des chiffres tensionnels durant l’intervalle couvert par l’étude. Le nombre d’abandons était significativement plus élevé dans le groupe losartan (31,4 %) que dans le groupe candésartan (27,5 %), font valoir les auteurs. «Les patients initialement sous losartan ont aussi été plus nombreux à passer à un autre inhibiteur du système rénine-angiotensine que les patients sous candésartan (13,9 % vs 10,8%).»

Après un suivi d’une durée médiane de deux ans (maximum de neuf ans), 676 événements CV étaient survenus dans le groupe losartan, contre 575 dans le groupe candésartan. L’incidence cumulative des événements compris dans le paramètre principal mixte (morbidité d’origine CV, mortalité d’origine CV et interventions de revascularisation coronarienne non urgentes) était 14 % plus faible (taux de risque [HR] de 0,86) dans le groupe candésartan que dans le groupe losartan (Figure 2), tout comme l’incidence cumulative de l’insuffisance cardiaque (36 % plus faible), des arythmies cardiaques (20 % plus faible) et de la maladie artérielle périphérique (MAP) (39 % plus faible).

Figure 2. Courbes de
tre principal mixte

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Remodelage cardiaque

Comme le précisent les auteurs, les deux ARA ont un effet favorable sur le remodelage cardiaque. Le risque moindre d’arythmies cardiaques observé dans le groupe candésartan pourrait tenir à l’incidence plus faible d’insuffisance cardiaque associée à cet ARA en particulier (à l’inverse, l’incidence plus faible de fibrillation auriculaire pourrait expliquer le risque moindre d’insuffisance cardiaque). Malgré tout, disent les auteurs, «nous croyons que le risque moindre d’apparition d’une insuffisance cardiaque et d’arythmies cardiaques dans le groupe candésartan pourrait tenir à une inhibition plus forte des récepteurs AT₁, car [ces événements] sont survenus à maîtrise égale des chiffres tensionnels chez des patients dont les caractéristiques initiales étaient semblables». Les chercheurs pensent aussi que le risque moindre de MAP mis en évidence dans le groupe candésartan pourrait découler de la diminution du risque d’insuffisance cardiaque dans ce groupe, puisque la circulation périphérique réduite chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque pourrait entraîner l’apparition plus précoce de symptômes dans les membres inférieurs.

«Les résultats de cette étude donnent à penser que, dans le traitement de première intention de l’hypertension, le candésartan – indépendamment de son effet sur les chiffres tensionnels – diminue le risque de maladie CV comparativement au losartan», concluent les chercheurs. Les résultats nous amènent aussi à croire que «les différences pharmacologiques d’un ARA à l’autre pourraient se traduire par des effets cliniques non négligeables», ajoutent-ils.

Questions et réponses

Les questions et réponses qui suivent sont tirées d’entretiens avec le D^r Peter Lin, directeur des initiatives de soins primaires, Canadian Heart Research Centre, Toronto, Ontario; le D^r Victor Huckell, professeur de clinique en médecine, University of British Columbia, Vancouver; et le D^r Guy Tremblay, professeur titulaire de médecine, Université Laval, Québec, Québec.

Q : Les médecins de famille sont les premiers à intervenir dans le traitement de l’hypertension. Que devraient-ils conclure des résultats de cette étude?

D^r Lin : L’étude suédoise est d’autant plus intéressante qu’elle a été réalisée en conditions réelles. Les patients ont donc été traités d’une façon qui s’apparente à ce que nous faisons en médecine familiale. Premièrement, cette étude nous révèle que pour atteindre une cible tensionnelle donnée, il faut associer plus souvent un diurétique au losartan qu’au candésartan. Deuxièmement, elle confirme l’existence de bénéfices au-delà d’une baisse de la TA. Comme les patients des deux groupes sont parvenus aux mêmes chiffres tensionnels, nous nous serions attendus à des résultats similaires puisqu’on nous a toujours dit que seule la TA comptait. Or, ce ne fut pas le cas. C’est donc dire que le moyen utilisé pour parvenir à la cible tensionnelle a aussi son importance.

D^r Huckell : Au chapitre de la TA, seules deux grandes questions concernent vraiment la médecine familiale. Primo, peut-on utiliser un ARA au lieu d’un inhibiteur de l’ECA? Deuzio, peut-on amorcer le traitement antihypertenseur par un ARA? À en juger par les essais cliniques, l’efficacité des inhibiteurs de l’ECA et celle des ARA sont généralement comparables pour la prévention des complications de l’hypertension. Par ailleurs, les essais révèlent que les médecins peuvent sans problème amorcer un traitement antihypertenseur avec un ARA seul en première intention, mais il faut alors se demander si les bénéfices mis en évidence lors des essais cliniques constituent ou non un effet de classe. Si l’on utilise un ARA en première intention, on doit choisir l’ARA approprié sur la foi des résultats d’essais cliniques.

D^r Tremblay : Les médecins de famille ont la responsabilité de 85 à 90 % des soins liés aux maladies CV, et ils ont d’importantes décisions à prendre face aux patients asymptomatiques. En tant que spécialistes, nous voyons des patients qui souffrent déjà de maladies CV, de sorte qu’il est plus facile de les convaincre de prendre leurs médicaments à long terme. Les médecins de famille, eux, suivent des patients asymptomatiques et doivent être convaincus qu’un bon médicament permettra non seulement d’abaisser la TA, mais aussi de réduire le risque de maladie CV. Et je leur lève mon chapeau pour ce qui est de maîtriser la TA. Selon l’avant-dernière étude sur la santé cardiaque des Canadiens, la TA était maîtrisée chez environ 13 % des patients seulement, alors que selon des données plus récentes, elle serait maintenant maîtrisée chez 66 % des patients. C’est donc dire que les omnipraticiens du Canada prennent la TA au sérieux. Un taux aussi élevé fait du Canada un champion à l’échelle mondiale. Je crois que cette étude viendra renforcer l’attitude des médecins de famille et les amènera poursuivre leur quête d’une bonne maîtrise de la TA.

Q : La diminution du risque de maladies CV en faveur du candésartan dans l’étude suédoise s’expliquait principalement par l’incidence moindre d’arythmies, d’insuffisance cardiaque et de MAP. D’après vous, en quoi le candésartan pourrait-il avoir contribué à ces bénéfices?

D^r Lin : Nous savons maintenant qu’il y a des différences entre les divers ARA. Oui, les sartans sont semblables, mais ils se différencient notamment par leur affinité pour le récepteur AT1. Si la liaison n’est pas forte, l’angiotensine II peut les déloger. Certains sartans offrent ce qu’il était convenu d’appeler une «liaison insurmontable» alors que d’autres ARA comme le losartan – mais pas son métabolite actif qui se lie plus fortement au récepteur – se caractérisent par une liaison plus faible. Il y a donc des différences scientifiques fondamentales entre les molécules, et ces différences peuvent avoir des retombées cliniques.

D^r Huckell : Nous savons que l’activation du récepteur AT1 entraîne une kyrielle de réactions, notamment l’inflammation, la thrombose, la vasoconstriction et l’activation neurohormonale, et aucune d’entre elles n’est bénéfique. Si l’on bloque l’activation de ces effets, la survenue d’arythmies et la formation de tissu cicatriciel sont moins probables avec le temps et, de plus, la TA baisse. Chez les patients atteints de MAP, nous savons que les agents exerçant une action sur le système de la rénine allongent l’espérance de vie, les IM et les AVC étant moins fréquents. Les données cliniques donnent aussi à penser que les ARA atténuent les symptômes caractéristiques de la MAP comme la claudication intermittente. C’est pourquoi nos guides de pratique rappellent que ces agents sont obligatoires chez les patients atteints d’athérosclérose. Certaines données montrent toutefois que les liaisons ne sont pas toutes «insurmontables» et que le candésartan s’accroche plus longtemps que les autres, ce qui constitue probablement un bénéfice supplémentaire.

D^r Tremblay : Nous cherchons l’explication du bénéfice des médicaments dans leurs effets pléiotropes, mais n’oublions pas qu’il a été démontré hors de tout doute que le candésartan permet de maîtriser la TA 24 heures sur 24 et qu’il demeure même efficace lorsque le patient oublie de prendre un comprimé. Cette efficacité est donc bien documentée, et je pense qu’elle explique en grande partie la supériorité du candésartan sur le losartan. En outre, les patients sous losartan sont plus nombreux à avoir besoin de diurétiques pour atteindre leur cible tensionnelle. Or, il est bien établi que les diurétiques ont des effets métaboliques délétères, ce qui une fois de plus favorise le candésartan. Cela dit, la liaison plus solide du candésartan au récepteur AT₁ par rapport au losartan pourrait aussi expliquer certains de ses bénéfices.

Q : Croyez-vous que les médecins auraient intérêt à éviter d’attribuer à tous les ARA les bénéfices associés à un ARA en particulier?

D^r Lin : À mon avis, l’étude suédoise montre qu’au quotidien, nos choix thérapeutiques ont peut-être des conséquences cliniques auxquelles nous n’avions pas songé auparavant. Et le cadre de cette étude [s’oppose] au milieu artificiel des essais cliniques formels qui ne s’appliquent pas toujours à nos propres patients. Les études réalisées en conditions réelles sont importantes parce qu’elles nous indiquent ce qui arrive probablement dans notre propre pratique et celle des omnipraticiens et non ce qui se passe dans un essai clinique. Dans cet essai en particulier, nous avons appris qu’il y a des différences entre les ARA et que, par conséquent, le bénéfice n’est pas nécessairement un effet de classe.

D^r Huckell : En théorie, les bénéfices d’un ARA en particulier pourraient être un effet de classe, mais il faut faire les essais cliniques pour le prouver. Si une compagnie pharmaceutique n’a pas réalisé d’études sur une indication donnée et n’a donc pas de données à l’appui de ses dires, elle ne peut pas affirmer que son médicament convient pour cette indication. Donc, oui, il y a des différences subtiles entre les ARA et je pense sans la moindre hésitation que nous devons cesser d’attribuer à tous les ARA les bénéfices associés à un ARA en particulier.

D^r Tremblay : Les médecins du Canada sont toujours à la recherche des meilleures données possible pour justifier leurs décisions de traitement; par exemple, ils ont approuvé le choix du ramipril sur la foi des résultats de l’étude HOPE, car c’était un essai canadien rigoureux. Les essais comparatifs avec randomisation nous montrent à quel point un médicament peut être efficace, mais le plus grand mérite de cette étude suédoise est d’avoir été réalisée au sein d’une vaste population de patients hypertendus. Elle regroupait un grand nombre de patients et de médecins exerçant dans le cadre de vastes pratiques, et elle a effectivement démontré à quel point le traitement était efficace. Les chercheurs ont donc pris un bon traitement ayant fait la preuve de son efficacité dans un cadre de recherche et l’ont transplanté en conditions réelles. Une fois de plus, il s’est révélé bénéfique.