Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Congrès commun de l’ICAAC (48e Conférence intersciences annuelle sur les antimicrobiens et la chimiothérapie) et de l’IDSA (46e Assemblée annuelle de l’Infectious Diseases Society of America)

Washington, DC / October 25-28, 2008

Parmi les agents pathogènes fréquemment retrouvés dans le sang, les Candida se placent en troisième position (Wisplinghoff et al. Clin Infect Dis 2004;39:309-17). Or, si l’on en croit les publications de ces 10 à 15 dernières années, la résistance aux antifongiques est en train de devenir un problème majeur. La résistance primaire (intrinsèque) est exacerbée par la résistance secondaire (acquise) et, par conséquent, elle évolue sous l’influence de facteurs de résistance secondaires comme la pression d’un traitement antérieur, l’observance du traitement, ainsi que la gravité de la maladie.

Les mécanismes moléculaires de la résistance aux antifongiques de la classe des azolés ont déjà été décrits. Le taux d’infections à C. albicans réfractaires d’emblée au traitement par le fluconazole se situe autour de 5 % (Sobel JD, Vasquez JA. Contemporary Diagnosis and Management of Fungal Infections. 2ième éd. Handbooks in Healthcare 2007:76) et est encore plus élevé pour les espèces de Candida moins communes. De plus, on assiste à l’émergence d’une résistance croisée aux autres azolés.

À la lumière de ces découvertes, rapportées par différents centres en Europe et en Amérique du Nord, l’IDSA (Infectious Diseases Society of America) a modifié l’an dernier ses lignes directrices. Elle recommande désormais les échinocandines en première intention pour le traitement d’une infection candidosique invasive et septique en présence d’une espèce inconnue, chez les patients non neutropéniques et gravement malades ou ayant reçu un dérivé azolé à titre prophylactique. Il est toujours possible de revenir au fluconazole si l’on isole un agent pathogène susceptible d’être sensible à cet antifongique, tel que C. albicans ou C. parapsilosis, pour autant que l’état du patient soit stable. Cela dit, le fluconazole reste l’agent de choix en première intention chez le patient dont l’état est moins grave et qui n’a pas fait l’objet d’un traitement récent par un dérivé azolé.

Les échinocandines agissent par inhibition non compétitive d’une glucane-synthase responsable de la synthèse du ²(1,3)-D-glucane, composant essentiel de la paroi cellulaire de certains champignons, qui seront donc sensibles à ces agents. Fait important, ce composant est absent des cellules de mammifères.

L’anidulafongine est la plus récente des trois échinocandines et, à ce titre, la seule dont l’homologation a reposé, en termes d’efficacité, sur une comparaison directe avec le fluconazole. La caspofongine et la micafongine, quant à elles, avaient été comparées à l’amphotéricine B. Les résultats d’un essai multicentrique randomisé, publiés l’an dernier, ont montré que l’anidulafongine était aussi efficace que le fluconazole pour traiter les candidoses invasives (Reboli et al. N Engl J Med 2007;356:2472-82).

On a observé une réussite microbiologique pour 88,1 % des agents pathogènes de départ dans le groupe anidulafongine contre 76,2 % dans le groupe fluconazole (p=0,02) et une réponse globale de 77 vs 61 %, respectivement (p=0,01).

Dans l’un des 47 centres participants, il y avait une disparité frappante entre les deux groupes quant à l’effet du traitement. En effet, la réussite globale était de 93,35 % dans le groupe anidulafongine contre 50 % dans le groupe fluconazole. Bien que l’analyse du paramètre principal n’ait pas retrouvé d’argument en faveur d’un effet centre, les investigateurs – en accord avec le plan méthodologique de l’étude – ont préféré pallier cette éventualité en excluant de l’analyse les résultats des patients de ce centre (n=25). En conséquence, on a conclu à la «non-infériorité» de l’anidulafongine plutôt qu’à sa «supériorité» par rapport au fluconazole.

Le D^r Coleman Rotstein, professeur titulaire de médecine, département des maladies infectieuses, University of Toronto, et co-directeur, UHN-Transplant/Infectious Diseases Centre, Ontario, était à la fois le second auteur de la publication se rapportant à cette étude et l’investigateur principal dans le centre où les résultats posaient problème. Au congrès de l’ICAAC, il a fait un tour d’horizon des échinocandines commercialisées au Canada et aux États-Unis.

«L’anidulafongine est un produit très sûr et d’une efficacité comparable à celle de la caspofongine et de la micafongine pour ce qui concerne le traitement des candidémies et des infections invasives à Candida», déclarait-il à l’auditoire. Sa demi-vie plus longue la rend très attrayante du point de vue de la pharmacocinétique et, «des trois, c’est certainement celle dont le profil d’innocuité est le meilleur». Ce qui la rend unique par rapport aux autres échinocandines, c’est qu’elle est dégradée dans la circulation sanguine et non dans le foie, ce qui évite les problèmes au niveau de la fonction hépatique. En outre, les données de l’étude n’ont révélé aucun risque d’interaction médicamenteuse. «C’est à coup sûr la plus fiable des trois», enchaîne le D^r Rotstein.

Il qualifie l’anidulafongine «non seulement d’agent sûr, mais efficace». Au sujet de l’étude pivot, il a rappelé que l’analyse des données d’efficacité avait démontré sa supériorité sur le plan purement statistique.

«L’étude du paramètre principal incluait tous les patients. Nous avons très clairement prouvé que l’anidulafongine était supérieure au fluconazole, et notre analyse n’a pas montré d’effet centre. Nous avons tout de même exclu les 25 patients dont les résultats posaient problème et malgré cela, l’anidulafongine est resté non inférieure au fluconazole, – ça marchait encore, a-t-il ajouté. C’était juste un obstacle à franchir, le plus important était de publier les résultats.»

L’essai mené sous la direction de la D^re Reboli a apporté la preuve de l’efficacité de l’anidulafongine contre un large éventail d’espèces de Candida pathogènes. Les taux de réponse globale favorable étaient plus élevés chez les patients traités par l’anidulafongine pour toutes les espèces pathogènes à l’exception de C. parapsilosis. La différence la plus flagrante a été observée pour C. albicans, le taux de succès thérapeutique ayant atteint 81,1 % sous anidulafongine contre 62,3 % sous fluconazole (p=0,02). Par contre, les taux de réponse globale étaient similaires dans les deux groupes en cas d’infection par C. glabrata (56,3 % pour l’anidulafongine vs 50 % pour le fluconazole), et les effectifs étaient trop faibles pour que l’on puisse démontrer une différence significative.

De nouvelles recherches pour mieux caractériser les infections à Candida

De nombreuses publications reflètent la volonté de parvenir à guider le traitement empirique initial. Le but serait de différencier, selon leurs caractéristiques cliniques, les infections à C. albicans des infections à C. non albicans, ces derniers étant plus susceptibles de résister au fluconazole.

Carver et ses collaborateurs ont rapporté au congrès de l’ICAAC les résultats d’une étude de cohorte rétrospective qui répertoriait les caractéristiques – concentrations minimales inhibitrices (CMI), traitement et issue – de toutes les fongémies à C. glabrata prises en charge de janvier 2003 à juin 2007 dans leur centre (University of Michigan Medical Center). Au total, on dénombrait 477 candidémies dont 244 à C. albicans (51 %) et 100 à C. glabrata (21 %).

Les cliniciens ne disposaient évidemment pas des CMI, ni des données concernant la sensibilité des levures au moment du traitement, mais cela leur a permis d’évaluer rétrospectivement l’adéquation de leurs choix thérapeutiques. Les taux de résistance étaient de 14,7 % pour le fluconazole et de 12 % pour le voriconazole. L’utilisation du fluconazole lors des 30 jours précédents était associée à des CMI plus élevées.

En dépit d’un taux de résistance élevé, 56 patients (29,5 %) ont reçu en première intention du fluconazole (dont 32 de manière inappropriée). Pour 28 d’entre eux, le fluconazole a été remplacé par une échinocandine dans les cinq jours suivant le début du traitement. Treize patients ont poursuivi leur traitement initial. Le taux de mortalité toutes causes confondues a atteint 46,9 % pour l’ensemble des patients de l’étude.

La prévalence des espèces de Candida varie autour du globe

D’autres résultats illustrent l’efficacité des échinocandines, et de l’anidulafongine en particulier, contre des espèces pathogènes particulières de Candida dans le monde entier. Gary J. Moet, North Liberty, Iowa, et ses collaborateurs ont rapporté les résultats d’une étude de surveillance internationale regroupant 1448 patients d’Amérique du Nord, d’Europe, d’Amérique latine et de la région Asie-Pacifique infectés par un Candida. La sensibilité de ces germes, prélevés au niveau de sites normalement stériles, était évaluée par la détermination des CMI pour l’anidulafongine, la caspofongine, la 5-fluorocytosine, le fluconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole et l’amphotéricine B, en utilisant les méthodes de référence du CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute).

Les différentes espèces identifiées étaient, par ordre de fréquence décroissante : C. albicans (53,4 %), C. parapsilosis (16,4 %), C. glabrata (13,9 %), C. tropicalis (10,8 %), C. krusei (2,0 %) et autre (3,5 %). Les infections à C. albicans représentaient 46 % des infections à Candida en Amérique du Nord, 60,8 % en Europe, 42,1 % en Amérique latine et 50 % en Asie-Pacifique (résumé M-2200). Les résultats ont prouvé que l’anidulafongine était plus efficace que le fluconazole, l’itraconazole et le posaconazole contre les infections à C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, et C. krusei, mais moins efficace que ces trois agents contre C. parapsilosis. Les résultats étaient identiques dans toutes les régions géographiques et quasiment superposables à ceux d’une étude de surveillance antérieure, menée par les mêmes chercheurs. Rien ne permet donc de suspecter l’émergence d’une résistance à l’anidulafongine parmi les levures les plus récemment étudiées.

Le D^r Oluwadamilola Adeyemi et ses collaborateurs de la Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois, ont mené une étude rétrospective s’étendant sur dix ans, de janvier 1998 à décembre 2007 (résumé K-1390). Leurs résultats ont révélé que la proportion de patients infectés par C. albicans avait significativement augmenté au cours du temps comparativement aux patients infectés par d’autres espèces de Candida (p=0,008). Cette étude reposait sur l’analyse des données microbiologiques des 648 patients adultes hospitalisés durant cette période pour une candidémie à germe unique. Les patients infectés simultanément par plusieurs espèces de Candida ou ayant présenté des épisodes récurrents de candidémies pendant la durée de l’étude étaient exclus. L’analyse des résultats a mis en exergue un fort taux de mortalité toutes causes confondues, puisqu’il atteignait 38 % après une candidémie de source unique. Néanmoins, le nombre de décès a décru au fil du temps (p=0,051). Malheureusement, leur analyse ne fournit aucune information quant à leur approche thérapeutique.