Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

44e Assemblée annuelle de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD)

Rome, Italie / 6-11 septembre 2008

Les inhibiteurs hautement sélectifs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) sont prometteurs à la fois parce qu’ils sont très actifs et parce qu’ils nous aident à mieux comprendre la physiopathologie du diabète de type 2 (DT2).

La DPP-4 est une enzyme qui inactive rapidement le GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), deux incrétines qui jouent des rôles clés dans le métabolisme des nutriments et l’induction de la satiété. Plus précisément, le GLP-1 régule l’assimilation des nutriments en inhibant la vidange gastrique et en réduisant la prise alimentaire. Il contrôle aussi la glycémie après l’absorption de nutriments en stimulant la sécrétion d’insuline glucodépendante, la biosynthèse d’insuline et la prolifération des cellules à des îlots, et en inhibant la sécrétion de glucagon. Contrairement au GLP-1, qui exerce de multiples activités non reliées à l’effet incrétine dans la régulation de la glycémie, le GIP agit principalement en stimulant la sécrétion d’insuline glucodépendante, mais il pourrait aussi intervenir dans la biologie des adipocytes. Essentiellement, c’est au niveau de l’homéostasie glucidique que les incrétines jouent un rôle clé. Ainsi, en préservant le GLP-1 et le GIP, les inhibiteurs de la DPP-4 exercent de nombreux effets favorables en aval sur les voies physiopathologiques caractéristiques du diabète, dont le dysfonctionnement des cellules ß. Si la sitagliptine a été le premier inhibiteur de la DPP-4 homologué, la saxagliptine, actuellement en développement, est l’un des nouveaux inhibiteurs de la DPP-4 que l’on étudie le plus en association avec d’autres hypoglycémiants oraux d’usage courant.

«Dans les nouvelles études de phase III, l’association de la saxagliptine et d’hypoglycémiants généralement utilisés dans le traitement du DT2 a autorisé des améliorations significatives de tous les marqueurs clés du contrôle glycémique tout en étant très bien tolérée», rapporte le Dr Anthony Barnett, professeur titulaire de médecine, University of Birmingham, Royaume-Uni. Vu l’efficacité et l’innocuité supérieures de cet agent, il prévoit que l’on optera plus tôt pour l’association d’un inhibiteur de la DPP-4 et d’un antidiabétique traditionnel afin d’augmenter la proportion de patients qui atteignent le taux cible d’HbA_1C. En parallèle à ces études, plusieurs inhibiteurs de la DPP-4 progressent rapidement. L’alogliptine est à l’étude tandis que la vildagliptine a déjà été homologuée en Europe. Dans les études sur la saxagliptine, on a évalué l’association avec une sulfonylurée, la metformine et une thiazolidinedione. Ces études ont montré avec une constance remarquable que ces agents améliorent le contrôle glycémique en causant peu d’effets indésirables supplémentaires, y compris l’hypoglycémie. Les inhibiteurs de la DPP-4 n’entraînent pas de gain pondéral.

Résultats de l’association avec la metformine

Dans le cadre de l’étude de phase III sur l’association avec la metformine, 1306 patients qui n’avaient jamais été traités (ou qui l’étaient depuis moins de un mois) ont été randomisés dans l’un des quatre groupes suivants : saxagliptine à 10 mg/placebo; metformine à 500 mg/placebo; saxagliptine à 5 mg/metformine à 500 mg; ou saxagliptine à 10 mg/metformine à 500 mg. Dans tous les groupes recevant de la metformine, la dose pouvait être portée à un maximum de 2000 mg/jour. L’essai a été mené à double insu sur une période de 24 semaines, et le paramètre principal était la variation du taux d’HbA_1C par rapport au taux initial. Les paramètres secondaires étaient le pourcentage de patients atteignant un taux d’HbA_1C <u><</u>7 %, le pourcentage de patients atteignant un taux d’HbA_1C <u><</u>6,5 %, la variation de la glycémie à jeun (GJ) et la variation de la glycémie postprandiale (GPP). L’un des critères d’admissibilité était un taux initial d’HbA_1C compris entre 8 % et 12 %.

Les deux monothérapies ont été actives, mais les analyses de tous les marqueurs du contrôle glycémique, y compris la proportion de patients ayant atteint l’une ou l’autre des cibles prédéfinies, ont révélé que les deux associations étaient significativement supérieures. Essentiels à l’obtention d’un rapport bénéfice:risque acceptable pour toute association administrée en première intention, la tolérabilité et le taux d’hypoglycémie – faible dans tous les groupes – étaient comparables. L’essai permet de prévoir que le traitement d’association sera une démarche viable en première intention. «Il n’est pas étonnant que les réductions les plus marquées aient été obtenues chez les patients dont le taux initial d’HbA_1C était le plus élevé. C’est donc dire que cette démarche semble fort appropriée lorsqu’il semble peu probable qu’une monothérapie permette d’atteindre le taux cible», rapporte une équipe multinationale formée de chercheurs de l’Institut de recherche clinique et de développement, Mayence, Allemagne, et du Service de nutrition, Hôpital Durand, Buenos Aires, Argentine.

Dans le cadre de cette étude, le taux d’HbA_1C a baissé en moyenne, par rapport au taux initial, de 2,5 % dans les deux groupes recevant l’une ou l’autre association vs 1,7 % dans le groupe saxagliptine seule et 2,0 % dans le groupe metformine seule (p<0,0001 pour l’association vs l’une ou l’autre monothérapie). Fait peut-être encore plus révélateur de la promesse du traitement d’association en première intention, environ 60 % des patients recevant l’une ou l’autre association ont atteint un taux d’HbA_1C <u><</u>7,0 % vs seulement 32 % des patients sous saxagliptine seule et 41 % des patients sous metformine seule (p<0,0001 pour le traitement d’association vs l’une ou l’autre monothérapie). Lorsque le taux cible d’HbA1C évalué était plus rigoureux (<u><</u>6,5 %), plus de 45,3 % des patients recevant l’association saxagliptine à 5 mg plus metformine atteignaient l’objectif vs 20,3 % des patients sous saxagliptine seule et 29 % des patients sous metformine seule (p<0,0001 pour le traitement d’association vs l’une ou l’autre monothérapie) (Figure 1).

Figure 1. Taux d’HbA_1C

Au terme des 24 semaines, la baisse de la GJ par rapport à la GJ initiale était substantiellement et significativement plus marquée dans les deux groupes recevant l’association (environ 60 mg/dL [3,33 mmol/L]) que dans le groupe saxagliptine (31 mg/dL) ou le groupe metformine (47 mg/dL) (p<0,0001). Sur le plan de la GPP, l’écart en faveur du traitement d’association était d’ampleur similaire. Après 120 minutes, lors de l’épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO), la baisse se chiffrait à 137 mg/dL pour les deux associations vs 106 mg/dL pour la saxagliptine seule et 97 mg/dL pour la metformine seule (p<0,0001 pour l’une ou l’autre association vs la metformine seule). Dans le sous-groupe de patients dont le taux initial d’HbA_1C était >10 %, c’est-à-dire chez près du quart de la population de l’étude, la baisse moyenne du taux d’HbA_1C était de 3,3 % sous l’effet de l’association alors qu’elle était de 2,5 % sous saxagliptine seule et de 2,7 % sous metformine seule. Lorsque la population était stratifiée en fonction de caractéristiques comme l’âge, le sexe ou l’ancienneté du diabète, l’association était systématiquement plus efficace.

Les seuls effets indésirables survenus chez >5 % des patients étaient une rhinopharyngite, une diarrhée, des céphalées et de l’hypertension, mais le lien de cause à effet avec le traitement n’est pas clair. L’incidence était semblable dans les quatre groupes de traitement, et aucune tendance ne s’est dégagée. Les épisodes d’hypoglycémie ont été rares dans tous les groupes de traitement : 3,4 % des patients sous traitement d’association à faible dose, 5 % des patients sous traitement d’association à forte dose, 1,5 % des patients sous saxagliptine seule et 4 % des patients sous metformine seule. Ces écarts n’étaient pas significatifs. La perte pondérale a été modeste dans tous les groupes, les extrêmes ayant été de 1,1 kg sous saxagliptine en monothérapie et de 1,8 kg sous l’association à faible dose, et on n’a pas noté d’écarts statistiques intergroupes.

Association d’un inhibiteur de la DPP-4 et d’une sulfonylurée

Ces données – qui militent en faveur de l’utilisation précoce d’un inhibiteur de la DPP-4 en association avec d’autres traitements de première intention – ont été étayées par deux autres études de phase III dont le plan et les paramètres d’évaluation étaient similaires. Dans chacune de ces études, qui s’inscrivent dans un programme de recherche clinique regroupant plus de 4000 patients randomisés de façon à recevoir de la saxagliptine, la tolérabilité était excellente. Lors de l’étude de phase III sur une sulfonylurée, 768 patients ont d’abord reçu en mode ouvert du glyburide à raison de 7,5 mg, après quoi on ajoutait aléatoirement 2,5 mg de saxagliptine, 5 mg de saxagliptine ou 2,5 mg de glyburide. Après la randomisation, la dose de glyburide pouvait être portée à un maximum de 15 mg seulement dans le groupe monothérapie. Le paramètre principal était la variation du taux d’HbA_1C par rapport au taux initial, alors que les paramètres secondaires étaient la baisse de la GJ et celle de la GPP. Au départ, le taux moyen d’HbA_1C était de 8,4 % et la GJ moyenne, de 173 mg/dL (9,90 mmol/L). Les patients étaient âgés en moyenne de 55 ans, ce qui est caractéristique des études sur le diabète.

Au terme de l’étude, 92 % des patients sous glyburide seul recevaient la dose maximale de 15 mg/jour. Malgré cela, la baisse du taux d’HbA1C était significativement plus marquée chez tous les sujets recevant l’un ou l’autre schéma à base de saxagliptine. Plus précisément, la baisse se chiffrait à 0,54 % dans le groupe 2,5 mg de saxagliptine, à 0,64 % dans le groupe 5 mg de saxagliptine et à 0,08 % dans le groupe glyburide seul (p<0,0001 pour l’une ou l’autre association vs glyburide seul). La GJ a baissé de 7,1 mg/dL [0,39 mmol/L] et de 9,7 mg/dL [0,54 mmol/L] dans les groupes saxagliptine à faible et à forte dose, respectivement, alors qu’elle a augmenté de 0,7 mg/dL [0,04 mmol/L] dans le groupe témoin (p=0,02 pour la saxagliptine à faible dose et p=0,002 pour la saxagliptine à forte dose vs le glyburide seul). Au chapitre de la GPP, les écarts étaient aussi très significatifs sur le plan statistique, et favorisaient l’une ou l’autre association par rapport au glyburide seul. Après 120 minutes, lors de l’épreuve d’HGPO, la GPP avait baissé de 30,9 mg/dL dans le groupe saxagliptine à faible dose et de 34,2 mg/dL dans le groupe saxagliptine à forte dose alors qu’elle avait augmenté de 7,6 mg/dL dans le groupe glyburide seul (écarts entre les deux doses de saxagliptine et le glyburide : p<0,0001).

D’un point de vue clinique, le résultat le plus important est la proportion de patients atteignant le taux cible. Lors de cette étude, on a obtenu cette donnée en calculant la proportion de patients ayant abandonné le traitement parce que le taux d’HbA_1C ne demeurait pas <7 %. Si le taux d’abandons imputables à ce motif se chiffrait à 18,1 % chez les sujets sous saxagliptine à faible dose et à 16,6 % chez les sujets sous saxagliptine à forte dose, il était de 29,6 % chez les sujets sous glyburide seul. Là encore, l’ajout de la saxagliptine n’a entraîné aucune augmentation statistiquement significative du taux d’effets indésirables, lequel était faible dans tous les groupes. Les effets indésirables survenus chez >5 % des patients étaient des infections urinaires, des céphalées, une rhinopharyngite, des infections des voies respiratoires supérieures et une diarrhée. Des épisodes d’hypoglycémie ont été signalés chez 13,3 % des sujets recevant l’association à faible dose, 14,6 % des sujets recevant l’association à forte dose et 10 % des sujets sous glyburide dont la dose avait été augmentée. Les écarts intergroupes n’ont pas atteint le seuil de signification statistique. «Ces résultats montrent que l’association de la saxagliptine et d’une sulfonylurée à dose modérée améliore le contrôle glycémique sans causer d’autres problèmes sur les plans de l’innocuité ou de la tolérabilité, y compris l’hypoglycémie, par comparaison à l’augmentation de la dose de glyburide en monothérapie», soulignent les chercheurs de l’Universidade Federal de São Paulo, Brésil, et de l’Hôpital universitaire de Cebu, ville de Cebu, Philippines.

Association d’un inhibiteur de la DPP-4 et d’une thiazolidinedione

Dans le cadre de la troisième étude de cette série, 565 patients atteints d’un DT2 qui recevaient déjà une dose stable de thiazolidinedione (30 ou 45 mg de pioglitazone ou 4 ou 8 mg de rosiglitazone), mais dont le contrôle glycémique était sous-optimal (taux d’HbA_1C >7,0 %) ont été randomisés de façon à recevoir 2,5 mg de saxagliptine, 5 mg de saxagliptine ou un placebo. Comme dans les autres études, l’âge moyen des sujets était d’environ 54 ans. Au départ, le taux d’HbA1C se chiffrait en moyenne à 8,3 % et la GPP, à 161,8 mg/dL (9,0 mmol/L). L’ajout de 2,5 mg de saxagliptine a abaissé le taux d’HbA_1C de 0,66 % par rapport au taux initial (p=0,0007) et l’ajout de 5 mg, de 0,94 % (p<0,0001 vs valeur de départ), alors qu’on a observé une augmentation de 0,3 % du taux d’HbA_1C dans le groupe placebo au fil des 24 semaines de l’étude. Sur le plan de la GJ, l’écart par rapport à la GJ initiale était de 14,3 mg/dL (0,79 mmol/L) dans le groupe saxagliptine à 2,5 mg, de 17,3 mg/dL (0,96 mmol/L) dans le groupe saxagliptine à 5 mg et de 2,8 mg/dL (0,15 mmol/L) dans le groupe placebo (p<0,0001 vs valeur initiale pour l’une ou l’autre association, mais écart non significatif dans le cas du placebo).

Après 120 minutes, lors de l’épreuve d’HGPO, la variation moyenne ajustée par rapport à la GPP initiale était une baisse de 54,7 mg/dL dans le groupe saxagliptine à 2,5 mg et de 64,6 mg/dL dans le groupe saxagliptine à 5 mg vs seulement 14,6 mg/dL dans le groupe placebo (p<0,0001 pour l’une ou l’autre dose de saxagliptine vs placebo). D’un point de vue clinique, la proportion de patients atteignant le taux cible d’HbA_1C (<7 %) a augmenté d’environ 60 % sous l’effet de l’une ou l’autre dose de saxagliptine, par comparaison à la dose stable de thiazolidinedione plus placebo (42 % dans les deux groupes saxagliptine vs 26 % dans le groupe placebo). De même, comme ce fut le cas dans les essais sur la metformine et la sulfonylurée, on n’a pas noté d’écart significatif quant au taux d’effets indésirables, aux abandons motivés par un effet indésirable ou au taux d’hypoglycémie (4,1 %, 2,7 % et 3,8 % dans les groupes saxagliptine à 2,5 mg, saxagliptine à 5 mg et placebo, respectivement).

Lors d’études de plus petite envergure, l’alogliptine a également généré des données encourageantes sur les plans de l’efficacité et de la tolérabilité lorsqu’elle était associée à des agents couramment utilisés en première intention. Chez 363 patients déjà sous glyburide que l’on a évalués après leur avoir administré aléatoirement 12,5 mg d’alogliptine, 25 mg d’alogliptine ou un placebo, la proportion de patients dont le taux d’HbA_1C avait baissé de <u>></u>1 % était respectivement de 28,6 %, de 30 % et de 8,7 % (p<0,001 pour l’une ou l’autre dose d’alogliptine vs le placebo). Comme ce fut le cas lors des études sur la saxagliptine, les taux d’effets indésirables et d’épisodes d’hypoglycémie ne différaient pas entre les groupes ayant reçu l’inhibiteur de la DPP-4 et le groupe placebo. Dans une autre étude ayant porté sur 372 patients, les mêmes doses d’alogliptine ou un placebo ont été associées à la pioglitazone. Là encore, la baisse moyenne du taux d’HbA_1C était significativement plus marquée (p<0,001) pour l’une ou l’autre dose d’alogliptine (0,66 % et 0,80 %, respectivement) vs 0,19 % pour le placebo. Aucun écart significatif n’a été relevé quant aux effets indésirables, à l’hypoglycémie ou au gain pondéral.

Fonctionnement des cellules ß

L’efficacité et l’innocuité des inhibiteurs de la DPP-4 administrés en association avec d’autres agents sont encourageantes, car l’inhibition de la DPP-4 est réputée se traduire par des améliorations biologiques fondamentales des cellules ß, comme le rétablissement de la masse de cellules ß, explique le Dr Juris J. Meier, département de médecine, Hôpital St-Josef, Université de la Ruhr, Bochum, Allemagne. «Lors des études réalisées chez l’humain, les inhibiteurs de la DPP-4 ont nettement amélioré le contrôle glycémique, mais les études expérimentales semblent indiquer qu’ils pourraient non seulement améliorer le métabolisme du glucose, mais aussi agir sur la physiopathologie du diabète, poursuit le Dr Meier. Chez l’animal, les inhibiteurs de la DPP-4 atténuent l’intolérance au glucose, stimulent la sécrétion d’insuline et augmentent la sensibilité à l’insuline, mais ils préviennent aussi la destruction des cellules ß et stimulent leur régénération.» Bien que la régénération de cellules ß soit lente et qu’elle n’ait pas encore été démontrée chez l’humain, prévient le Dr Meier, les inhibiteurs de la DPP-4 pourraient différer des antidiabétiques antérieurs du fait qu’ils traitent la maladie à la base plutôt que ses symptômes.

«Le GLP-1 et le GIP interviennent dans l’activation des voies qui stimulent la prolifération des cellules ß et qui en inhibent l’apoptose. Le GLP-1 participe aussi à la différenciation des cellules endocrines, à l’augmentation de la sensibilité au glucose, à l’inhibition de la sécrétion excessive de glucagon par les cellules alpha et à l’induction de l’expression du gène codant pour la proinsuline», ajoute le Dr Meier. L’action de ces agents sur «le fonctionnement des cellules ß pourrait être bénéfique à long terme dans le traitement du DT2», non seulement en exerçant un contrôle glycémique prolongé, mais aussi en inhibant la progression de la maladie.

Résumé

Les inhibiteurs de la DPP-4 représentent un ajout important à l’arsenal thérapeutique dont on dispose pour améliorer le contrôle glycémique dans le DT2. Dans le cadre d’une série d’études de phase III, l’ajout d’un inhibiteur de la DPP-4 expérimental, la saxagliptine, à la metformine, à une sulfonylurée ou à une thiazolidinedione a permis d’améliorer significativement tous les paramètres du contrôle glycémique évalués sans pour autant augmenter significativement le taux d’effets indésirables, y compris l’incidence des épisodes d’hypoglycémie. Ces agents n’entraînent aucune anomalie métabolique notable ni n’ont de répercussions sur le poids. Le résultat le plus prometteur sur le plan clinique de l’ajout d’un inhibiteur de la DPP-4 a été l’augmentation significative de la proportion de patients atteignant la cible glycémique, que la cible ait été un taux d’HbA_1C <u><</u>7,0 % ou <u><</u>6,5 %. Ces nouveaux agents étant bien tolérés, il s’agit là d’un avantage important vu la difficulté à obtenir un contrôle glycémique rigoureux avec les monothérapies actuellement à notre disposition. L’augmentation de la proportion de patients atteignant les taux cibles recommandés se traduira par une baisse importante des complications du DT2 à long terme.