Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Primary Care Today

Toronto, Ontario / 7-9 mai 2009

Malgré le vaste arsenal d’antidiabétiques à notre disposition pour le traitement d’un diabète de type 2, l’atteinte et le maintien d’un taux optimal d’hémoglobine glyquée (HbA_1C), c’est-à-dire <u><</u>7 %, demeurent souvent des objectifs difficiles à atteindre. Environ la moitié seulement des diabétiques traités parviennent au taux cible. Même dans les cas où la glycémie est contrôlée, le contrôle est rarement de longue durée à moins d’une intensification du traitement, rendue nécessaire par le déclin fonctionnel des cellules bêta du pancréas. Ce scénario clinique courant, parallèlement à l’incidence et à la prévalence croissantes du diabète de type 2, laisse présager une épidémie de complications du diabète, fait remarquer la D^re Diane Donat, professeure agrégée de médecine, University of Toronto, et endocrinologue, Toronto General Hospital, Ontario. «Les [complications du diabète sont responsables] d’une très forte proportion des coûts de santé. Nous avons le devoir de traiter ces patients énergiquement.»

Le taux d’HbA_1C dans la mire

Dans ses lignes directrices de pratique clinique qu’elle a actualisées en 2008, l’Association canadienne du diabète (ACD) recommande aux médecins d’adapter le traitement en fonction du taux initial d’HbA_1C. S’il est inférieur à 9 %, on peut essayer d’amener le patient à modifier ses habitudes de vie pendant deux ou trois mois avant d’envisager la pharmacothérapie (Can J Diabetes 2008; 32[suppl 1]:S1-S201). S’il est d’au moins 9 % dès le départ, l’ACD recommande la mise en route immédiate d’un traitement antihyperglycémiant ou d’une insulinothérapie en association avec la prescription d’une modification de l’alimentation et d’exercice. En général, la metformine est utilisée en première intention, mais dans les cas où le taux d’HbA_1C est <u>></u>9 %, l’association d’au moins deux antidiabétiques dotés de modes d’action différents mais synergiques risque d’être nécessaire. Le choix des traitements doit «reposer sur les avantages et les désavantages de chaque médicament et sur l’adéquation de ses caractéristiques au profil du patient», explique la D^re Donat. Les patients présentant une hyperglycémie symptomatique et une décompensation métabolique doivent habituellement recevoir de l’insuline et de la metformine d’emblée. «La [metformine] atténue le gain pondéral associé à l’insuline. De plus, elle diminue la résistance à l’insuline et la dose d’insuline à administrer», ajoute-t-elle.

Les agents actuellement à notre disposition pour le traitement du diabète de type 2 réduisent le taux d’HbA_1C de 0,5 à 2 %, les moins actifs étant généralement les inhibiteurs des alpha-glucosidases et le plus actif, l’insuline à forte dose. «Il y a toutefois quelques facteurs à prendre en considération. D’abord, plus le taux d’HbA_1C initial est élevé, plus chaque traitement «rapporte» pour ainsi dire. Ensuite, la réduction est plus marquée sous l’effet d’un premier antidiabétique que d’un antidiabétique qui s’ajoute à un traitement en cours», précise la D^re Donat.

L’intérêt des nouveaux traitements

Des études d’observation à long terme comme UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) (Lancet 1998;352[9131]:854-65) et ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) (Kahn et al. N Engl J Med 2006;355[23]:2427-43) ont montré que le corollaire de l’intensification du traitement antihyperglycémiant – souvent nécessaire au maintien du taux d’HbA1C – est un risque accru d’hypoglycémie. «Nous avons besoin de traitements qui abaissent la glycémie efficacement sans pour autant augmenter le risque d’hypoglycémie», fait remarquer la D^re Donat. De plus, la majorité des antidiabétiques établis occasionnent un gain pondéral. «Chez certains sujets de l’étude UKPDS, le gain de poids a atteint 8 kg sur une période de 12 ans, et l’insuline venait en tête de liste à cet égard. Dans le cadre de l’étude ADOPT, le gain de poids a dans certains cas atteint 4,8 kg sur une période de cinq ans», ajoute-t-elle.

Simulation de l’effet incrétine

Les nouveaux venus parmi les antidiabétiques potentialisent les effets de l’hormone intestinale humaine GLP (glucagon-like peptide)-1. À l’instar d’une autre incrétine, le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), le GLP-1 est sécrété dès l’ingestion de nourriture. Sa libération régit en grande partie la régulation glucodépendante postprandiale de la sécrétion d’insuline et de glucagon. L’un des avantages clés des agents ciblant les incrétines est un très faible risque d’hypoglycémie, indique la D^re Donat. Ils peuvent même occasionner une perte de poids. Des études cliniques ont aussi montré que ces agents préservent le fonctionnement des cellules bêta. En outre, les antidiabétiques exerçant une action sur les incrétines agissent en synergie avec la metformine, et ils sont d’ailleurs indiqués en association avec celle-ci (et ce sera sans doute le cas pour les agents qui seront commercialisés ultérieurement au Canada).

Le GLP-1 endogène se caractérise par une demi-vie extrêmement brève, l’enzyme dipeptidyl peptidase (DPP)-4 le dégradant en l’espace de deux minutes. La sitagliptine, premier agent ciblant les incrétines à être commercialisé au Canada, augmente la concentration plasmatique de GLP-1 et l’activité biologique de ce dernier en inhibant la DPP-4. Administrée par voie orale à raison de 100 mg/jour, elle peut réduire le taux d’HbA_1C d’environ 0,8 %. Elle n’a aucun effet sur le poids corporel et est bien tolérée, mais on doit prévenir le patient de mettre fin au traitement et de consulter un médecin sans tarder s’il développe une éruption cutanée, compte tenu du risque d’apparition du syndrome de Stevens-Johnson. Seuls quelques rares cas – dont le lien avec le médicament n’a d’ailleurs pas encore été prouvé – ont été signalés parmi des millions d’utilisateurs, insiste la D^re Donat.

Études sur les agonistes des récepteurs du GLP-1

Deux peptides stables exerçant une action semblable à celle du GLP-1 endogène ont aussi été mis au point. Les deux s’administrent par injection sous-cutanée (s.c.) et semblent plus efficaces que la sitagliptine pour induire la sécrétion d’insuline, note la D^re Donat.

Conçu pour être absorbé lentement à partir des tissus sous-cutanés et résister à la dégradation par la DPP-4, le liraglutide, analogue du GLP-1, est doté d’une demi-vie de 13 heures et, de ce fait, peut être administré une fois par jour. Lors des études LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), le liraglutide en monothérapie a entraîné une diminution du taux d’HbA_1C pouvant atteindre 1,6 % (taux initial de 8,2 %) qui s’est maintenue pendant 52 semaines; en revanche, la baisse du taux d’HbA_1C n’a atteint que 0,9 % chez les patients recevant une sulfonylurée, et la probabilité qu’elle se soit maintenue après un an était moins élevée (Garber et al. Lancet 2009;373[9662]:473-81). Lorsqu’il était administré en association avec la metformine, le liraglutide a abaissé le taux d’HbA_1C de 1,1 % par rapport au taux initial (Nauck et al. Diabetes Care 2009;32[1]:84-90). Les nausées étaient plus fréquentes sous liraglutide que sous placebo ou les autres comparateurs actifs, mais elles étaient généralement légères et transitoires. Deux caractéristiques particulièrement intéressantes du liraglutide se sont dégagées des essais LEAD. Tout d’abord, on a observé qu’il pouvait donner lieu à une perte de poids d’environ 2 à 2,5 kg et à une diminution du tour de taille d’environ 3 cm. La perte de poids a été notée à peine deux semaines après le début du traitement et, selon une analyse continue des données, elle se maintient depuis deux ans. Ensuite, le liraglutide a entraîné une baisse de la tension artérielle (TA) systolique atteignant 3,6 mmHg lorsqu’il était administré en monothérapie et 2,8 mmHg lorsqu’il était administré en association avec la metformine. Les deux réductions étaient significatives par rapport à la TA initiale. La baisse tensionnelle a même atteint 6,6 mmHg chez les patients qui recevaient aussi une thiazolidinedione (Colagiuri et al. Diabetes 2008;supp1:A16). Bien que les diabétiques de type 2 aient généralement besoin de plusieurs antihypertenseurs pour atteindre la TA cible de 130/80 mmHg, «toute mesure permettant d’abaisser la TA davantage a d’importantes retombées [cardiovasculaires]», fait valoir la D^re Donat.

L’exénatide, analogue du GLP-1 (qui n’est pas encore homologué au Canada), est un troisième agent ciblant les incrétines. Actuellement administré par injection deux fois par jour, il pourrait un jour être offert en préparation à longue durée d’action administrée une fois par semaine. Lorsque l’exénatide est associé à la metformine, il peut entraîner une baisse du taux d’HbA_1C atteignant 0,8 % (taux initial de 8,2 à 8,3 %). Comme le liraglutide, il peut occasionner une perte de poids. Lors des études cliniques, la probabilité de troubles digestifs, surtout de nausées légères ou modérées, était significativement plus élevée chez les patients sous exénatide que chez les témoins sous placebo, mais le problème a semblé se résorber avec le temps et, sauf exception, n’a pas nécessité l’arrêt du traitement.

Un ajout opportun

Pour de nombreux patients, la perspective d’une perte de poids sous liraglutide ou exénatide – effet probablement attribuable au ralentissement de la vidange gastrique et à l’induction accélérée de la sensation de satiété – pourrait compenser l’administration par injection et le risque de troubles digestifs qu’ils perçoivent comme des désavantages, estime la D^re Donat. Dans l’ensemble, comme les analogues des incrétines abaissent le taux d’HbA_1C efficacement tout en étant associés à un faible risque d’hypoglycémie et qu’ils peuvent favoriser le maintien du poids, voire une perte de poids, on se réjouit de leur arrivée parmi les agents de deuxième intention dans le traitement du diabète de type 2, conclut-elle.

Nota : Au moment de la mise sous presse, le liraglutide n’était pas commercialisé au Canada.