Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - La 45e Assemblée annuelle de l’American Society of Clinical Oncology

Orlando, Floride / 29 mai-2 juin 2009

Les données probantes indiquant que de nouvelles options thérapeutiques permettent d’atténuer considérablement les nausées et vomissements chimio-induits (NVCI) semblent se multiplier plus rapidement que les changements qu’il faudrait apporter à la pratique clinique pour tirer profit de cette information. La plupart des patients soumis à une chimiothérapie modérément ou fortement émétisante reçoivent un traitement préventif contre les NVCI, mais des sondages révèlent que les cliniciens hésitent trop souvent à recourir aux nouvelles associations médicamenteuses pourtant essentielles chez les patients exposés à un risque élevé de NVCI. On estime que l’ajout d’un antagoniste des récepteurs de la neurokinine 1 (anti-NK₁) au traitement antiémétique constitue la pierre angulaire de la prise en charge globale du risque de NVCI chez les patients qui reçoivent une chimiothérapie modérément émétisante.

L’adaptation des traitements en fonction du risque relatif : une stratégie essentielle

«Dans les lignes directrices sur la prévention des vomissements, les traitements recommandés varient selon le type de chimiothérapie, même dans le cas des schémas modérément émétisants», souligne le D^r Hans J. Schmoll, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Allemagne. On a recours aux nouveaux anti-NK₁ pour potentialiser les antagonistes sélectifs des récepteurs sérotoninergiques 5HT₃ (anti-5HT₃) standards et non pour les remplacer, précise-t-il, les anti-NK₁ ayant été associés à une répression plus complète des NVCI lorsqu’ils étaient administrés avec des anti-5HT₃ dans le cadre d’essais multicentriques comparatifs.

Dans le guide de pratique élaboré à la suite de l’assemblée annuelle de l’ASCO, en 2006, l’association composée d’un anti-5HT₃, d’aprépitant (un anti-NK₁) et de dexaméthasone est déjà considérée comme le schéma à privilégier dans les cas de chimiothérapie fortement émétisante. Le D^r Schmoll estime toutefois que de nouvelles données étayent l’utilisation de ce schéma dans d’autres groupes de patients. De nombreuses études ont démontré le bénéfice attribuable à cette association dans une vaste population de patients à risque de NVCI, notamment une nouvelle étude multicentrique dont il est l’auteur principal et qui a été menée auprès de patients recevant une chimiothérapie modérément émétisante.

Dans le cadre de cette étude visant à comparer l’utilité relative de l’aprépitant administré en association avec de l’ondansétron (un anti-5HT₃) et de la dexaméthasone (un corticostéroïde), 848 patients qui présentaient une tumeur dont la malignité avait été confirmée histologiquement et qui avaient une espérance de vie d’au moins quatre mois ont été randomisés. Le jour 1, les patients du groupe anti-NK₁ ont reçu 125 mg d’aprépitant une heure avant la chimiothérapie, ainsi que 8 mg d’ondansétron de 30 à 60 minutes avant la chimiothérapie et huit heures après celle-ci, et, enfin, 12 mg de dexaméthasone 30 minutes avant la chimiothérapie. Les jours 2 et 3, ces patients ont reçu 80 mg d’aprépitant et un placebo de l’ondansétron, mais pas de dexaméthasone. On a administré un placebo de l’aprépitant aux témoins les jours 1, 2 et 3. Ils ont également reçu les deux mêmes doses d’ondansétron que les patients du groupe anti-NK₁ le jour 1, puis 8 mg d’ondansétron deux fois par jour les jours 2 et 3. La dexaméthasone ne leur a été administrée que le jour 1, à raison de 20 mg, 30 minutes avant la chimiothérapie.

Selon le protocole de l’étude, les patients pouvaient recevoir un ou plusieurs agents chimiothérapeutiques émétisants, dont l’oxaliplatine, le carboplatine, l’épirubicine, l’idarubicine, l’ifosfamide, l’irinotécan, la daunorubicine et la doxorubicine. Ils devaient recevoir moins de 1500 mg/m² de cyclophosphamide, mais plus de 1 g/m² de cytarabine. Parmi les critères d’exclusion, on comptait les corticostéroïdes systémiques ainsi que les traitements reposant sur des agents tels que le cisplatine dont le potentiel émétisant était supérieur à celui recherché pour les besoins de l’étude. Les patients présentaient divers types de cancer, dont des cancers du sein, du poumon, des voies gastro-intestinales, ainsi que des cancers gynécologiques. L’étude avait pour paramètre principal la répression complète des vomissements pendant les cinq jours suivant le début de la chimiothérapie.

L’ajout d’aprépitant s’est traduit par un avantage relatif très significatif et constant pour tous les schémas thérapeutiques et tous les types de cancer. Pour ce qui est du paramètre principal, on a recensé un épisode de vomissements chez 76,2 % des témoins vs 61,1 % (p<0,001) des patients qui avaient reçu l’anti-NK₁. L’évaluation du paramètre secondaire plus strict, soit la répression complète des vomissements sans prise de médicament de secours pendant la même période de cinq jours, a permis d’obtenir des taux de 56,3 % vs 68,7 % (p<0,001), respectivement. Aucune différence significative n’a été observée entre les deux volets de l’étude pour ce qui est de la fréquence et de la nature des événements indésirables.

«L’ajout d’aprépitant au schéma antiémétique reposant sur l’ondansétron et la dexaméthasone a permis d’améliorer significativement l’efficacité du traitement préventif contre les vomissements chimio-induits, et ce, à toutes les phases du traitement de divers cancers et pour un large éventail de schémas modérément émétisants», affirme le D^r Schmoll. La survenue de vomissements chez 75 % des patients du groupe témoin souligne la nécessité d’avoir recours à des traitements préventifs plus énergiques administrés plus longtemps, même chez les patients qui reçoivent des schémas considérés comme étant modérément émétisants, ajoute-t-il.

Mode d’action des antiémétiques : intervenir au bon moment

La stratégie qui consiste à combiner divers antiémétiques vise à obtenir une répression plus complète des NVCI en ayant recours à des agents qui possèdent des modes d’action indépendants et qui n’atteignent pas tous leur effet pharmacologique optimal au même moment. Dans le cas des schémas fortement émétisants, notamment ceux qui comportent du cisplatine, l’ajout d’aprépitant au traitement antiémétique est une stratégie recommandée, car cet agent est plus efficace que les anti-5HT₃ pour réprimer les vomissements survenant lors du deuxième pic de la courbe biphasique qui caractérise ces schémas. Quant aux schémas modérément émétisants, notamment ceux qui reposent sur une anthracycline, ils présentent une courbe de vomissements monophasique, mais comme l’anti-NK₁ agit rapidement, il procure un deuxième mécanisme de répression.

«Les mécanismes sensibles aux récepteurs de la 5-HT₃ et de la NK₁ sont importants au cours des 12 heures qui suivent l’administration d’une chimiothérapie modérément émétisante», explique le D^r Paul J. Hesketh, St. Elizabeth’s Medical Center, Boston, Massachusetts. Faisant référence à l’analyse du délai d’action qu’il a réalisée à partir des données de trois études sur l’emploi de l’aprépitant pour la répression des vomissements induits par une chimiothérapie fortement ou modérément émétisante, le D^r Hesketh précise que cet agent offre une protection statistiquement significative au cours du second pic de la courbe de vomissements chez des patients recevant une chimiothérapie fortement émétisante à base de cisplatine. De plus, il réduit de façon statistiquement significative la fréquence des vomissements au cours des 12 heures suivant l’administration d’une chimiothérapie modérément émétisante à base d’anthracycline chez des patientes atteintes d’un cancer du sein.

Chez 856 patients qui avaient été randomisés pour ces trois études, on a comparé l’efficacité d’un schéma reposant sur l’ondansétron et la dexaméthasone auxquels on avait ajouté de l’aprépitant, et celle d’un schéma comportant uniquement de l’ondansétron et de la dexaméthasone. Une analyse de régression logistique multivariée réalisée a posteriori a permis d’évaluer l’effet de l’aprépitant sur les vomissements à différents jalons temporels. «L’anti-NK₁ a fait preuve d’activité au cours des premières 24 heures et d’une activité encore plus grande après cette période, tandis que l’anti-5HT₃ a exercé un effet moins constant», explique le D^r Hesketh. «Les résultats que nous avons obtenus confirment le bénéfice associé à l’aprépitant très tôt après une chimiothérapie modérément émétisante. Les deux types d’agents permettent de réprimer les vomissements même en présence d’un modèle de risque monophasique.»

Résultats d’études

Les mêmes effets ont été observés dans une série d’études de moindre envergure réalisées récemment. Dans l’une de ces études menée par des investigateurs de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelone, Espagne, 95 patients ont été évalués après avoir reçu une chimiothérapie fortement ou modérément émétisante. Cette étude d’observation comprenait un sondage effectué auprès de 29 médecins et infirmières dans lequel on leur demandait de prédire les risques de vomissements. Les cliniciens ont sous-estimé le risque de nausées associé aux schémas modérément émétisants dans une proportion allant jusqu’à 28 %, mais ont associé l’aprépitant à une répression plus complète des vomissements en présence de schémas fortement et modérément émétisants.

Dans une série de 17 patients évalués dans le cadre d’une étude réalisée conjointement par la Wake Forest University et la University of North Carolina-Greensboro, l’ajout d’aprépitant à un anti-5HT₃ et à la dexaméthasone a réprimé les NVCI chez quelque 60 % des patients, une amélioration importante par rapport aux résultats obtenus dans le groupe témoin historique. Lors d’une troisième étude réalisée au Mount Sinai Medical Center, New York, on a recruté 12 patients soumis à une chimiothérapie lourde et à une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques. L’ajout d’aprépitant à l’ondansétron, un anti-5HT₃, et au métoclopramide a une fois de plus réduit la fréquence des nausées chimio-induites comparativement aux résultats obtenus dans le groupe témoin qui n’avait pas reçu d’anti-NK₁.

Résumé

L’ajout d’un anti-NK₁ augmente considérablement la probabilité de répression des NVCI associés aux chimiothérapies modérément et fortement émétisantes. Dans le cas des schémas fortement émétisants, l’aprépitant présente l’avantage d’offrir une meilleure maîtrise des vomissements au cours de la seconde phase de survenue de ces derniers, tandis que dans le cas des schémas modérément émétisants, son avantage réside plutôt dans un deuxième mécanisme de répression des vomissements. Les prochains guides de pratique clinique devraient tenir compte de l’efficacité des schémas d’association plus énergiques.