Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

LE FORUM - Prophylaxie des TEV

Juin 2009

Commentaire éditorial :

Jeffrey Weitz, MD, FACP, FRCPC, FCCP, FAHA

Directeur, Henderson Research Centre, Professeur titulaire, Départements de médecine et de biochimie et de sciences biomédicales, Titulaire d’une chaire de recherche du Canada sur la thrombose et de la Chaire de la Fondation des maladies du coeur de l’Ontario/ J.F. Mustard en recherche cardiovasculaire, McMaster University, Hamilton (Ontario)

La prophylaxie des thrombo-embolies veineuses (TEV) est la norme de traitement après une arthroplastie totale non urgente. Cette recommandation clinique est justifiée par le fait que, sans prophylaxie, une TEV survient chez environ 50 % des patients subissant ce type de chirurgie¹. Bien que la plupart des TEV soient silencieuses, le risque associé aux TEV symptomatiques est substantiel. Ainsi, le taux de létalité à 28 jours chez les patients victimes d’une thrombose veineuse profonde (TVP) se chiffre à 9 %, ce qui reflète le risque d’embolie pulmonaire (EP) mortelle associé à la TVP. Dans les cas où survient une EP, le taux de létalité atteint 15 %².

Dans les guides de pratique clinique actuels, l’administration de warfarine, de fondaparinux ou d’une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) telle que l’énoxaparine est recommandée aux fins de thromboprophylaxie après une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou. Le traitement prophylactique doit durer au moins 10 jours après l’intervention, mais une durée de 14 à 35 jours est recommandée, en particulier après une arthroplastie de la hanche. Ces recommandations sont fondées sur la persistance du risque de TEV au-delà de la période d’hospitalisation.

Si ces recommandations sont bien respectées dans la plupart des centres hospitaliers nordaméricains, le défi consiste à trouver une méthode efficace et commode de prophylaxie des TEV après l’hospitalisation. Les HBPM et le fondaparinux s’administrent par voie souscutanée à raison de une injection quotidienne, et la warfarine commande la surveillance de la coagulation et un ajustement posologique. En raison de ces contraintes, de nombreux centres cessent la thromboprophylaxie lorsque les patients quittent l’hôpital. Dans le contexte actuel où la durée d’hospitalisation après une arthroplastie ne cesse d’être abrégée, il est probable que de nombreux patients ne reçoivent pas une thromboprophylaxie adéquate.

La commercialisation de nouveaux anticoagulants oraux — notamment, le dabigatran etexilate, un inhibiteur direct de la thrombine (IDT), et le rivaroxaban, un inhibiteur du facteur Xa — permet de rationaliser la thromboprophylaxie chez les patients qui ont subi une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou. Ces anticoagulants oraux comblent en effet les lacunes des HBPM, du fondaparinux et de la warfarine, car ils peuvent s’administrer à dose fixe en une prise par jour sans surveillance de la coagulation. Même si des agents injectables sont employés pour la prophylaxie des TEV en milieu hospitalier, le dabigatran etexilate et le rivaroxaban simplifieront la prise en charge hors de l’hôpital, facilitant ainsi l’adhésion aux recommandations cliniques actuelles pour le patient et le médecin.

Nouveaux anticoagulants oraux

Le dabigatran etexilate et le rivaroxaban sont des anticoagulants oraux qui n’interagissent pas avec les aliments, comportent un faible risque d’interactions médicamenteuses et produisent, lorsqu’ils sont administrés à une dose fixe, une réponse anticoagulante si prévisible qu’ils dispensent des épreuves courantes de surveillance de la coagulation. Ces caractéristiques font du dabigatran etexilate et du rivaroxaban des agents idéaux de la thromboprophylaxie extrahospitalière. Ayant fait la preuve de leur efficacité dans la prévention des TEV après une arthroplastie de la hanche ou du genou, ces anticoagulants peuvent simplif ier la thromboprophylaxie ambulatoire. Les résultats prometteurs obtenus en chirurgie or thopédique ont conduit à l’évaluation approfondie des deux anticoagulants dans le cadre d’essais de phase III portant sur d’autres indications. Par exemple, on a effectué un vaste essai de phase III dont les résultats sont attendus incessamment et dont l’objectif était de comparer le dabigatran etexilate à la warfarine dans la prévention des AVC chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire. Des études comparant le rivaroxaban et la warfarine sont également menées dans cette indication.

Le dabigatran etexilate et le rivaroxaban n’appartiennent pas à la même classe et n’ont pas le même mode d’action (Figure 1). À titre d’IDT, le dabigatran inhibe directement la thrombine, molécule effectrice finale de la coagulation. Ce faisant, il entrave la transformation du fibrinogène en fibrine et empêche également la coagulation de s’amplifier et les plaquettes de s’activer, tous ces processus étant assujettis à l’action de la thrombine. Contrairement aux inhibiteurs indirects de la thrombine, telles l’héparine ou les HBPM, qui doivent interagir avec l’antithrombine pour exercer leur activité anticoagulante, les IDT inhibent la thrombine non seulement sous sa forme libre, mais également lorsqu’elle est liée à la fibrine³. En outre, leur effet anticoagulant est plus prévisible que celui de l’héparine ou des HBPM étant donné qu’ils ne se lient pas aux protéines plasmatiques, dont le taux varie d’un patient à l’autre. Enfin, contrairement à l’héparine, les IDT ne se lient pas au facteur 4 plaquettaire, protéine cationique libérée par les plaquettes activées. Par conséquent, les IDT conservent leur activité au voisinage des thrombi riches en plaquettes et n’entraînent pas de thrombopénie héparinique. Toutes ces caractéristiques concourent à la prévisibilité du profil pharmacocinétique et de l’effet anticoagulant des IDT, qui éliminent ainsi la nécessité d’une surveillance de la coagulation⁴.

Agissant plus en amont, les inhibiteurs directs du facteur Xa, tels que le rivaroxaban, atténuent la génération de thrombine⁵. Contrairement aux inhibiteurs indirects du facteur Xa, comme le fondaparinux, dont l’activité contre le facteur Xa est restreinte lorsque ce dernier est incorporé dans le complexe prothrombinase, les inhibiteurs directs bloquent aussi bien le facteur Xa libre que le facteur Xa incorporé dans le complexe prothrombinase. Leur mécanisme pourrait donc conférer un avantage par rapport à celui des inhibiteurs indirects.

Quel que soit l’anticoagulant, il est crucial de parvenir à un équilibre entre le blocage efficace de la formation de thrombi et le risque hémorragique. En dépit de la modeste augmentation des saignements associée à l’administration d’une HBPM, du fondaparinux ou de la warfarine pour la prophylaxie des TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou, les bénéfices globaux de cette pratique ont conduit l’American College of Chest Physicians (ACCP) à émettre une recommandation 1A — le plus haut degré de recommandation — en faveur de l’utilisation de n’importe lequel de ces agents après une arthroplastie totale. Pour l’évaluation des nouveaux anticoagulants oraux, on a choisi l’énoxaparine comme agent de référence, cette molécule étant l’anticoagulant le plus utilisé pour la prophylaxie des TEV en Amérique du Nord. À la lumière de ces études, le dabigatran etexilate et le rivaroxaban ont tous deux été homologués au Canada et en Europe pour la prophylaxie des TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou. Bien que ces médicaments n’aient pas encore fait l’objet d’études comparatives directes, les essais individuels comportant l’énoxaparine comme agent de comparaison commun laissent entrevoir des différences possibles quant au ratio bénéfice/risque aux posologies recommandées.

Figure 1. Cascade de la coagulation

Prévention des TEV par le dabigatran etexilate : essais RE-NOVATE, RE-MOBILIZE et RE-MODEL

La demande d’homologation du dabigatran etexilate pour la prophylaxie des TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche était étayée principalement par l’essai RE-NOVATE⁶. Lors de cet essai à double insu, 3494 patients ont été randomisés en vue de recevoir l’un des trois traitements suivants, administrés une fois par jour : dabigatran à 220 mg ou à 150 mg, ou énoxaparine à 40 mg. La première dose de dabigatran était diminuée de moitié et administrée de une à quatre heures après la chirurgie pour les deux schémas avec cet agent, tandis que la première dose d’énoxaparine était administrée le soir précédant l’intervention. La durée prévue de la prophylaxie était de 28 à 33 jours. Le paramètre principal d’évaluation de l’efficacité intégrait l’ensemble des TEV (TVP symptomatiques ou détectées par phlébographie et EP non mortelles) et la mortalité toutes causes confondues durant le traitement. Le paramètre principal a été observé chez 6,0 % des patients sous dabigatran à 220 mg, 8,6 % des patients sous dabigatran à 150 mg et 6,7 % des patients sous énoxaparine. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes quant aux taux de saignements majeurs, lesquels n’ont pas dépassé 2,0 %. Les TEV majeures (paramètre regroupant les TVP proximales ou symptomatiques, les EP non mortelles et les décès liés à la TEV) étaient moins fréquentes dans le groupe dabigatran à la dose la plus élevée que dans le groupe énoxaparine (3,1 % et 3,9 %, respectivement). Sur la foi de ces résultats, les auteurs ont conclu que le dabigatran etexilate était aussi efficace que l’énoxaparine pour la prophylaxie des TEV après une arthroplastie de la hanche non urgente et qu’il avait un profil d’innocuité similaire.

Pour la thromboprophylaxie dans le contexte des arthroplasties non urgentes du genou, le principal essai à l’appui de la demande d’homologation s’intitulait RE-MODEL⁷. Lors de cet essai à double insu, 2076 patients ont été randomisés dans trois groupes traités suivant des schémas identiques à ceux de l’essai RE-NOVATE, à l’exception de la durée de la prophylaxie qui était ici fixée à sept jours. Le même paramètre principal d’évaluation de l’efficacité (ensemble des TEV) a également été utilisé. La proportion de patients qui ont atteint ce paramètre était de 36,4 % pour le dabigatran à 220 mg, de 40,5 % pour le dabigatran à 150 mg et de 37,7 % pour l’énoxaparine. Là encore, le taux de TEV majeures était plus faible dans le groupe dabigatran à la dose la plus élevée que dans le groupe énoxaparine (2,6 % et 3,5 %, respectivement). Les taux de saignements majeurs étaient très faibles (1,3 à 1,5 %) et presque identiques dans les trois groupes. Sur la foi de ces données, les auteurs considèrent que le dabigatran etexilate est aussi efficace que l’énoxaparine pour la prophylaxie des TEV après une arthroplastie du genou non urgente et présente une innocuité comparable.

Dans un troisième essai intitulé RE-MOBILIZE, on a comparé les mêmes doses de dabigatran à une dose plus élevée d’énoxaparine (30 mg deux fois par jour), la première dose ayant été administrée de 12 à 24 heures après la chirurgie⁸. Ce traitement par une dose plus élevée d’énoxaparine a été associé à un taux global de TEV significativement plus faible que les schémas dabigatran etexilate à 220 mg ou à 150 mg (25 %, 31 % et 34 %, respectivement). Cela dit, l’étude a aussi mis en lumière le fragile équilibre entre l’efficacité et l’innocuité, puisque le taux de saignements majeurs observé sous énoxaparine était deux fois plus élevé qu’avec l’une ou l’autre dose de dabigatran etexilate (1,4 % vs 0,6 % et 0,6 %, respectivement) (Figure 2).

Essais sur le rivaroxaban : Programme RECORD

Le programme RECORD visait à comparer le rivaroxaban à l’énoxaparine dans la prévention des TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche (RECORD 1 et 2)^9,10 ou du genou (RECORD 3 et 4)^11,12. Dans les quatre essais, on a utilisé la même dose de rivaroxaban, à savoir 10 mg une fois par jour, administrée initialement de 6 à 8 heures après la chirurgie. La durée du traitement était d’environ 35 jours dans RECORD 1 et 2, et de 10 à 12 jours dans RECORD 3 et 4. L’agent de comparaison, l’énoxaparine, était aussi le même dans les quatre essais. Cette dernière était administrée selon les schémas suivants : 40 mg une fois par jour, commençant le soir précédant l’intervention dans RECORD 1, 2 et 3, et 30 mg deux fois par jour, commençant de 12 à 24 heures après l’intervention dans RECORD 4. Quant à la durée du traitement par l’énoxaparine, elle était de 35 jours dans RECORD 1, de 14 jours dans RECORD 2, et de 10 à 12 jours dans RECORD 3 et 4.

Figure 2. Essai RE-MO
t eu des saignements

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Dans les quatre essais, le traitement par le rivaroxaban a autorisé une réduction statistiquement significative du taux global de TEV. De plus, une méta-analyse des résultats de ces essais prévue au protocole a aussi crédité le rivaroxaban d’une réduction significative du taux global de TEV (taux de risque [HR, pour hazard ratio] : 0,42; IC à 95 % : 0,29-0,63; p<0,001). Même si le taux de saignements majeurs tendait à être plus élevé dans les groupes rivaroxaban, la différence observée n’a pas atteint le seuil de significativité statistique (HR : 1,31; IC à 95 % : 0,99-1,73; p=0,06). L’analyse combinée des saignements majeurs et des saignements non majeurs d’importance clinique survenus pendant toute la durée du traitement a mis au jour une légère augmentation statistiquement significative du taux de ces événements chez les sujets traités par le rivaroxaban plutôt que par l’énoxaparine (HR : 1,25; IC à 95 % : 1,01-1,54; p=0,039). En dépit de ce léger accroissement du risque hémorragique, le bénéfice clinique net favorise toujours le rivaroxaban, si bien que, aux États-Unis, le comité consultatif des instances concernées de la FDA a récemment recommandé l’approbation du médicament par une très forte majorité¹³.

Qu’el les por tent sur les nouveaux anticoagulants oraux ou sur l’ensemble de leurs prédécesseurs, les données confirment l’importance de l’équilibre entre l’efficacité et l’innocuité. Ainsi, une réduction plus marquée du risque de TEV s’accompagne souvent d’une majoration du risque hémorragique. Parvenir au subtil équilibre entre ces deux pôles est la clé de l’optimisation du traitement par les anticoagulants. Néanmoins, les nouveaux anticoagulants oraux offrent des avantages substantiels. Comme ils s’administrent à dose fixe et ne nécessitent pas de surveillance, ce sont des agents idéaux pour le traitement prolongé. Les essais cliniques comparant le dabigatran etexilate ou le rivaroxaban avec l’énoxaparine pour la prophylaxie des TEV après une arthroplastie de la hanche ou du genou ont donné des résultats prometteurs, et il est déjà certain que cette pratique sera rationalisée grâce à ces agents. Toutefois, on répondrait à un besoin encore plus grand s’il était possible de remplacer la warfarine dans les indications à long terme, telles que la prévention des AVC dans la fibrillation auriculaire. Si le dabigatran etexilate et le rivaroxaban rivalisent aussi bien avec la warfarine qu’ils le font avec l’énoxaparine, ils pourront remplacer la warfarine. Cette option révolutionnerait l’anticoagulothérapie prophylactique prolongée en simplifiant la posologie et en éliminant les nombreuses interactions médicamenteuses et alimentaires associées à la warfarine. Les résultats du premier essai clinique sur la fibrillation auriculaire sont attendus pour bientôt. Ces données nous indiqueront si les nouveaux anticoagulants oraux peuvent répondre à nos attentes. Si oui, d’autres indications ne tarderont pas à s’ajouter et l’anticoagulothérapie orale entrera dans une ère nouvelle.

Résumé

Le dabigatran etexilate et le rivaroxaban sont de nouvelles options importantes pour la prophylaxie des TEV après une arthroplastie totale. En tant qu’agents oraux pouvant s’administrer à dose fixe et ne nécessitant pas de surveillance de la coagulation, ces nouveaux médicaments simplifieront la prophylaxie des TEV, facilitant ainsi pour le patient et le médecin l’observance des recommandations de pratique clinique actuelles, qui préconisent que la thromboprophylaxie dure au moins 10 jours et soit même prolongée jusqu’à 35 jours, en particulier après une arthroplastie de la hanche.

Références

1. Lieberman JR, Hsu WK. Prevention of venous thromboembolic disease after total hip and knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2005;87:2097-112.

2. Cushman et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Am J Med 2004;117:19-25.

3. DiNisio M, Middeldorp S, Buller HR. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med 2005;353:1028-40.

4. Xiao Z, Theroux P. Platelet activation with unfractionated heparin at therapeutic concentrations and comparisons with a low-molecular-weight heparin and with a direct thrombin inhibitor. Circulation 1998;97:251-6.

5. Weitz JI, Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843-53.

6. Eriksson et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double-blind, noninferiority trial. Lancet 2007;370:949-56.

7. Eriksson et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemostas 2007;5:2178-85.

8. RE-MOBILIZE Writing Committee. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs. North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009;24:1-9.

9. Eriksson et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765-75.

10. Kakkar et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:31-9.

11. Lassen et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:276-86.

12. Turpie et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet 2009:Epub ahead of print.

13. Xu Q. Xarelto: Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting. Diaporama en ligne : http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/09/slides/2009- 4418s1-04-FDA-Xu.pdf. Consulté le 14 mai 2009.

questions et réponses

Groupe d’experts

Normand Blais, MD, FRCPC, CHUM - Hôpital Notre-Dame, Montréal (Québec)

Russell D. Hull, MD, FRCPC, University of Calgary, Calgary (Alberta)

James Waddell, MD, FRCSC, St Michael’s Hospital, Toronto (Ontario)

1. Les enquêtes nous apprennent que la prophylaxie de la thrombo-embolie veineuse (TEV) est presque systématique après une arthroplastie totale, mais que la durée de ce traitement est rarement conforme aux recommandations. C’est le cas, en particulier, de la thromboprophylaxie de 28 à 35 jours conseillée après une arthroplastie de la hanche. Quels sont les obstacles à la poursuite du traitement?

D^r Waddell : Plusieurs problèmes se posent. D’abord, il se peut que certains médecins doutent que le ratio bénéfice/risque d’une prophylaxie prolongée soit avantageux et hésitent dès lors à poursuivre l’anticoagulothérapie pendant la totalité de la période recommandée. De plus, les patients regagnent généralement leur domicile trois jours après l’opération. Or, si la prophylaxie se réalise facilement à l’hôpital, elle peut sembler moins essentielle une fois que le patient a reçu son congé, a fortiori si elle est administrée par injection. Pourtant, selon des données québécoises, le taux de mortalité serait plus élevé chez les patients qui reçoivent une thromboprophylaxie abrégée; c’est donc un sujet qui mérite réflexion.

D^r Hull : Il est faux de prétendre que la thromboprophylaxie est sous-pratiquée. Selon les données disponibles, 95 % des patients qui subissent une arthroplastie totale de la hanche reçoivent un traitement prophylactique. Ce qu’il faut se demander, c’est si la durée de cette prophylaxie est optimale. La principale lacune dans ce domaine était l’absence d’agent oral utilisable sans surveillance de la coagulation. Un tel agent nous aide grandement à protéger les patients. Or, nous avons maintenant deux médicaments du genre au Canada et il est donc plus facile de poursuivre la thromboprophylaxie. Cela dit, les agents oraux ne remplacent pas totalement les héparines de bas poids moléculaire (HBPM). Les médicaments injectables demeurent les agents de choix chez certains patients, par exemple ceux à qui le traitement oral ne convient pas à cause de nausées et de vomissements.

D^r Blais : L’un des obstacles est le manque de constance. Dans la plupart des hôpitaux canadiens, la prophylaxie de la TEV ne figure pas au nombre des critères de qualité des soins. Dans les hôpitaux où, au contraire, on a balisé rigoureusement la thromboprophylaxie, on trouve habituellement un chef de file qui a orchestré les efforts de tous les intervenants, des chirurgiens au personnel infirmier en passant par les médecins et les pharmaciens. Une des meilleures façons d’assurer le respect des lignes directrices est d’établir une politique selon laquelle la thromboprophylaxie est prescrite d’emblée en cas de mise en place d’une prothèse; le traitement est donc amorcé automatiquement, à moins que le chirurgien ne s’y oppose explicitement.

2. La warfarine est généralement considérée comme un médicament difficile d’emploi. Est-ce en raison de la surveillance qu’elle exige, de la variabilité de la réponse d’un patient à l’autre, d’une autre cause ou d’un ensemble de causes?

D^r Hull : Les antivitamines K ne sont généralement utilisés qu’en Amérique du Nord, et il ne fait aucun doute qu’ils sont plus risqués que les HBPM, parce qu’il est difficile de maintenir les patients dans la zone thérapeutique. Le RNI doit se situer entre 2,0 et 3,0, mais certains orthopédistes visent plutôt 1,5 à 2,0 pour réduire le risque hémorragique, quoiqu’on puisse se demander si ce RNI assure une thromboprophylaxie adéquate. Les nouveaux agents oraux simplifient le traitement, parce qu’ils ne nécessitent pas de surveillance. C’est une bonne nouvelle pour la prophylaxie de courte durée qui suit une arthroplastie totale, mais encore plus pour les traitements anticoagulants à long terme qui visent, par exemple, à prévenir les événements cardiovasculaires chez les patients en fibrillation auriculaire.

D^r Blais : Pour un médecin habitué à la warfarine, les ajustements posologiques ne sont peut-être pas bien compliqués, mais je fais partie d’une génération formée principalement avec les HBPM, plus faciles d’emploi et plus efficaces que la warfarine. Et les ajustements posologiques sont un désagrément, bien sûr, mais je pense que si les HBPM ont largement supplanté la warfarine, c’est parce que la warfarine est moins efficace en prévention des TEV.

D^r Waddell : Je ne suis pas porté à utiliser la warfarine, notamment parce qu’elle agit lentement. Il semble, d’après les données disponibles, que l’anticoagulation ne soit complète qu’à partir du troisième jour de traitement. J’ajoute que les ajustements posologiques sont malcommodes tant pour le patient que pour le médecin. Si l’hôpital possède une clinique d’anticoagulation, ce n’est peut-être pas si mal. Mais pour le chirurgien qui tente de maintenir sous warfarine deux ou trois douzaines de patients qui viennent de subir une arthroplastie totale de la hanche, c’est beaucoup de travail et une grosse responsabilité, surtout si on suit à la lettre les recommandations sur la durée du traitement.

3. Les injections constituent-elles le principal obstacle à la poursuite du traitement par une HBPM après la sortie de l’hôpital?

D^r Hull : Il ne faut pas accorder trop d’importance aux injections. Quand on y pense, beaucoup de diabétiques s’injectent de l’insuline plusieurs fois par jour sans aucune difficulté. Il suffit de bien s’organiser pour informer les patients et assurer une bonne prise en charge, par exemple en mettant sur pied une clinique d’anticoagulation. En l’absence d’une telle clinique, il est évident qu’un traitement oral qui n’exige pas de surveillance simplifiera la prophylaxie de la TEV.

D^r Waddell : Souvent, le patient ou un de ses proches peut apprendre à faire une injection, mais il faut prendre le temps de le lui montrer. Or, dans un centre où on pratique de nombreuses arthroplasties totales, le personnel est occupé et devra négliger certains services pour prodiguer cet enseignement. Un patient mal à l’aise à l’idée de s’injecter un médicament peut retenir les services d’une infirmière visiteuse, mais ce n’est pas nécessairement pratique, et ça peut coûter cher. Les HBPM sont très efficaces et faciles à administrer à l’hôpital, mais une fois que le patient a reçu son congé, c’est une autre histoire.

D^r Blais : Il ne suffit pas d’enseigner la technique d’injection au patient ou à l’aidant. Le vrai problème, c’est qu’il est souvent difficile de surveiller le traitement anticoagulant après la sortie de l’hôpital. Par exemple, certains patients font un séjour en centre de réadaptation, et cet établissement peut avoir son propre protocole. Si le patient rentre directement chez lui à sa sortie de l’hôpital, un traitement par une HBPM injectée deux fois par jour n’est pas nécessairement pratique lorsque les injections sont faites par une infirmière visiteuse. Au Québec, le problème du remboursement ne se pose pas, mais il peut se poser dans d’autres provinces. Un anticoagulant oral qui ne nécessite pas de surveillance peut aider à uniformiser la prise en charge après l’hospitalisation.

4. La plupart des études sur les nouveaux anticoagulants oraux visent à montrer leur non-infériorité, habituellement par rapport à l’énoxaparine. Est-il raisonnable de prendre cet agent comme point de comparaison? Si un agent oral n’est pas inférieur à un agent injectable en prophylaxie de la TEV, est-il, en réalité, supérieur à ce dernier vu sa plus grande facilité d’emploi?

D^r Waddell : Il est raisonnable de prendre l’énoxaparine comme agent de comparaison, car son efficacité est bien établie, et c’est probablement l’anticoagulant le plus prescrit au Canada. L’étude de non-infériorité vise à montrer que deux médicaments sont cliniquement comparables du point de vue de l’innocuité et de l’efficacité. Cela dit, si un des médicaments est tout aussi efficace et bien toléré que l’autre, mais est plus facile à utiliser, il va de soi qu’on le prescrira en première intention. Bref, sur ce plan, les médicaments ne seront pas interchangeables.

D^r Hull : On a mené quatre études sur le rivaroxaban et trois sur le dabigatran. Dans tous les cas, ces nouveaux anticoagulants oraux ont été comparés à l’énoxaparine. Dans les deux premières études sur le dabigatran, on a constaté la non-infériorité de cet agent par rapport à l’énoxaparine. Dans la troisième étude, le dabigatran s’est révélé inférieur à une dose relativement forte d’énoxaparine pour la prévention des thrombo-embolies; en revanche, il a provoqué moins de saignements. Dans l’ensemble des études, le dabigatran s’est montré très sûr. Le rivaroxaban a été supérieur à l’énoxaparine dans les quatre essais, mais les taux de saignements ont généralement été plus élevés. Si on groupe les résultats des quatre essais sur le rivaroxaban, les taux de saignements sont significativement plus élevés pour le rivaroxaban que pour l’énoxaparine. Bref, patients et médecins devront s’entendre sur leur niveau de tolérance au risque. Par le passé, les médecins se sont montrés réfractaires au risque. Est-ce qu’ils auront un faible pour le dabigatran? L’avenir nous le dira.

D^r Blais : Les médecins et les patients espéraient, les uns comme les autres, pouvoir compter sur un anticoagulant oral efficace et facile d’emploi, à cause de la lourdeur d’un traitement sous forme d’injection. Nous savons que l’énoxaparine et les autres HBPM sont sûres et efficaces, alors un agent oral qui, à raison d’une prise par jour, a un effet anticoagulant prévisible, ne nécessite pas de surveillance et est aussi efficace que les HBPM détient un atout majeur. Au départ, un traitement par voie orale tout aussi efficace qu’un agent injectable est, du moins il me semble, plus avantageux sur le plan de la qualité de vie.

5. Il existe un lien très étroit entre l’efficacité contre les TEV et le risque hémorragique. Lorsque vient le moment de choisir un traitement, le risque hémorragique pèse-til aussi lourd que l’efficacité à vos yeux?

D^r Blais : Le point de vue varie beaucoup d’un spécialiste à l’autre. Je pense que pour la plupart des chirurgiens orthopédistes, l’hémorragie est la priorité absolue. Ils redoutent la TEV, mais ils craignent au plus haut point de prescrire un traitement qui pourrait accroître les saignements dans la plaie. Les hémorragies peuvent retarder la réadaptation, intensifier la douleur et compromettre l’issue de la chirurgie. Pour l’hématologue, par contre, c’est probablement le contraire. L’hémorragie le préoccupe, mais il s’attachera d’abord et avant tout à prévenir la TEV par une dose suffisante d’anticoagulant. La conduite d’essais cliniques très rigoureux s’impose afin que ces deux groupes de spécialistes soient convaincus que le ratio bénéfice/risque du traitement qu’ils prescrivent est optimal, parce que l’efficacité de la thromboprophylaxie et le risque hémorragique sont indissociables.

D^r Hull : L’étude la plus récente sur le dabigatran, RE-MOBILIZE, illustre bien ce problème. Contrairement aux études antérieures, lors desquelles le dabigatran a été comparé à un traitement par l’énoxaparine à 40 mg une fois par jour amorcé avant l’opération, l’étude la plus récente a mis en comparaison le dabigatran et un traitement par 30 mg d’énoxaparine deux fois par jour entrepris après l’opération. Cette façon de faire n’est pas prisée en Amérique du Nord, parce qu’on redoute l’hémorragie. Selon moi, la plupart des médecins appréhendent au plus haut point les saignements d’importance clinique. La majorité d’entre eux vont préférer éviter de nuire plutôt que de prescrire un traitement plus efficace, mais aussi plus susceptible de déclencher un épisode de saignement majeur.

D^r Waddell : Une hémorragie de la plaie opératoire peut compromettre l’arthroplastie, et beaucoup de chirurgiens, je pense, sont d’avis que les hématologues n’en tiennent pas suffisamment compte lorsqu’ils soupèsent les risques de TEV et d’hémorragie. On accorde une grande importance à la prévention des hémorragies majeures ailleurs dans l’organisme, par exemple dans le tractus gastro-intestinal (ce qui est important, évidemment), mais les chirurgiens veulent aussi éviter les saignements, même relativement mineurs, dans la plaie. C’est le cas, tout particulièrement, dans le genou, où les saignements peuvent causer des raideurs, retarder la guérison et même compromettre le résultat de la chirurgie.

6. La définition de l’hémorragie varie d’un essai à l’autre, ce qui complique l’établissement de comparaisons. Y a-t-il une définition qui, selon vous, assure une bonne évaluation du risque?

D^r Waddell : En effet, l’absence d’une définition universelle de l’hémorragie complique l’interprétation des essais cliniques. Souvent, les hémorragies de la plaie sont rangées parmi les saignements mineurs, voire carrément non enregistrées dans certaines études, mais aux yeux de l’orthopédiste, elles revêtent une grande importance. Ce qui nous intéresse plus particulièrement, c’est de savoir combien d’hémorragies de la plaie ont nécessité un retour en salle d’opération pour évacuation de l’hématome. Le chirurgien orthopédiste et l’hématologue peuvent avoir chacun leur définition du saignement mineur. Cela pose un énorme problème lors de l’interprétation des essais cliniques, car les définitions varient, et celles qui sont retenues ne sont pas toujours les plus utiles pour le chirurgien.

D^r Hull : Les taux de saignements ont été calculés différemment dans les essais sur le dabigatran et le rivaroxaban, et il faut en tenir compte. Dans les études sur le rivaroxaban, les hémorragies majeures de la plaie opératoire n’étaient pas incluses dans la catégorie des saignements majeurs. Toutefois, les autorités de réglementation canadiennes exigent maintenant que tous les saignements majeurs soient pris en compte afin que l’on puisse comparer les médicaments en se fondant sur les monographies. Or, le fait que les taux de saignements majeurs soient six ou sept fois plus élevés dans la monographie du rivaroxaban que dans les comptes rendus d’études doit nous interpeller. Le fait est que la plupart des hémorragies majeures touchent la plaie, alors on ne peut parvenir à une juste évaluation du ratio bénéfice/risque sans prendre en considération l’ensemble des saignements majeurs.

D^r Blais : Ne pas inclure les hémorragies de la plaie opératoire dans une analyse des taux de saignements après une arthroplastie totale, c’est faire fi du but même de l’intervention. Le chirurgien vise d’abord et avant tout la réussite de son opération; or, comme je l’ai déjà souligné, l’hémorragie peut compromettre cette réussite. On doit tenir compte de tous les saignements, pas seulement des saignements majeurs, et dans une optique pertinente du point de vue du chirurgien. Je pense qu’on n’a pas accordé assez d’importance à la définition des saignements. Les catégories «majeur» et «mineur» ne suffisent pas; il serait utile d’avoir des précisions sur les hémorragies d’importance clinique qui touchent les plaies et sur les mesures mises en oeuvre lorsqu’elles se produisent.

7. Si les médecins avaient le sentiment que le ratio bénéfice/risque est plutôt avantageux, croyez-vous qu’ils respecteraient plus souvent les recommandations actuelles en matière de prophylaxie de la TEV?

D^r Blais : Je pense que la plupart des chirurgiens connaissent très bien les recommandations en matière de thromboprophylaxie; là n’est pas le problème. S’ils ne les suivent pas systématiquement, c’est qu’ils ne sont pas convaincus de leur pertinence chez tous les patients. Qui plus est, je pense que nous sommes tous très influencés par notre vécu clinique. Par exemple, si un chirurgien a déjà été aux prises avec un cas d’embolie pulmonaire, il aura probablement tendance à prescrire une thromboprophylaxie très énergique. En revanche, le chirurgien dont une opération a déjà été compromise à cause d’une hémorragie verra sans doute les choses d’un autre oeil. Il serait utile que les spécialistes s’entendent sur des lignes directrices, mais ils devront aussi se mettre d’accord sur des paramètres autres que les taux de TEV ou de saignements, par exemple la qualité de vie. Les chirurgiens seraient plus enclins à prescrire les agents recommandés à la posologie maximale et pendant la totalité de la période de prophylaxie si on leur démontrait, par des données non équivoques et cohérentes, que les bénéfices l’emportent sur les risques.

D^r Hull : Il est difficile de dire si un des nouveaux anticoagulants oraux est meilleur qu’un autre. Si on souhaite surtout éviter de nuire, le dabigatran s’impose comme premier choix. Il s’est montré non inférieur à l’énoxaparine dans les schémas thérapeutiques actuels, et il est raisonnablement sûr. Le rivaroxaban s’est révélé supérieur à l’énoxaparine, mais il a entraîné plus de saignements. Il n’existe pas de comparaison directe entre le dabigatran et le rivaroxaban. À en juger par les données disponibles, on peut penser que le dabigatran n’est pas tout à fait aussi efficace que le rivaroxaban, mais les médecins doivent soupeser les risques et les bénéfices lorsqu’ils choisissent un médicament.

D^r Waddell : L’arrivée d’agents oraux qui ne nécessitent pas de surveillance fera en sorte qu’un plus grand nombre de médecins maintiendront le traitement anticoagulant pendant la totalité de la période recommandée dans les lignes directrices. Cela dit, pour plusieurs raisons, nous ne savons pas si ces recommandations représentent vraiment le nec plus ultra en matière de protection. Ainsi, on n’a jamais mené d’essai pour comparer des stratégies en prophylaxie des événements qu’on souhaite réellement prévenir, soit la thrombose veineuse profonde symptomatique et l’embolie pulmonaire, puisque la TEV à la phlébographie n’est qu’un marqueur de substitution. On ne réalisera probablement jamais un tel essai en raison des nombreux sujets qu’il faudrait recruter. Par ailleurs, il serait bien de savoir si une prophylaxie de plus de 35 jours, désormais envisageable grâce aux agents oraux, offrirait une meilleure protection. Chose certaine, il y a maintenant lieu de croire que les nouveaux traitements oraux sont aussi efficaces et sûrs que l’énoxaparine, ce qui, en soi, est un grand pas en avant.