Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

La 44e Assemblée annuelle de la European Association for the Study of Diabetes

Rome, Italie / 6-11 septembre 2008

Avec la publication de son premier volet il y a un an (Patel et al. Lancet 2007;370:829-40), l’étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) devenait la première à définir une démarche factuelle de réduction de la mortalité cardiovasculaire (CV) dans le diabète de type 2 par l’abaissement de la tension artérielle (TA). Comparée à un placebo, l’association perindopril (inhibiteur de l’ECA) et indapamide (diurétique) a fait reculer la mortalité CV de 18 % (p=0,03).

Dans le second volet de l’étude, publié plus récemment (ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-72), le gliclazide, sulfonylurée à libération modifiée, a été associé à une baisse de 12 % (p=0,12) de la mortalité CV. Cette diminution n’était pas significative du point de vue statistique, mais la réduction relative du risque combiné d’événements micro et macroangiopathiques majeurs – qui se chiffrait à 10 % – l’était (p=0,01).

Effets cumulatifs et significatifs

Les nouvelles données montrent que le traitement concomitant par le gliclazide à libération modifiée et l’association perindopril-indapamide donne lieu à des bénéfices cumulatifs et significatifs.

«Les effets conjoints de ces deux traitements se traduisent par des bénéfices très substantiels, notamment une réduction du risque de près du tiers pour la néphropathie et les événements rénaux, du quart pour la mortalité CV et de presque un cinquième pour la mortalité toutes causes confondues», rapporte le Dr John Chalmers, directeur principal, George Institute for International Health, Sydney, Australie. Comme ce dernier l’indiquait aux congressistes, la diminution des paramètres majeurs, y compris de la mortalité toutes causes confondues, a été largement corroborée par l’amélioration des paramètres de substitution, par exemple la protéinurie – prédictive tant de la néphropathie que des événements CV – dont le risque a baissé de 30 %.

Protocole de l’étude ADVANCE

L’étude ADVANCE regroupait 11 140 patients atteints du diabète de type 2 provenant de 215 centres, répartis dans 20 pays. Les paramètres d’évaluation principaux regroupaient les événements micro et macroangiopathiques majeurs, c’est-à-dire la mort d’origine CV, les AVC non mortels, les infarctus du myocarde (IM) non mortels et les complications rénales ou oculaires du diabète, nouvelles ou en progression. Dans le volet tensionnel de l’étude, les patients ont été randomisés en vue de recevoir une association fixe de perindopril et d’indapamide ou un placebo ajouté au traitement qu’ils recevaient déjà. Au cours du suivi, l’association perindopril-indapamide a autorisé une réduction supplémentaire moyenne de la TA de 5,6/2,2 mm Hg; cela dit, il se pourrait que ces agents aient contribué étroitement aux effets protecteurs observés. On pense notamment à l’inhibition du système rénine-angiotensine par le perindopril, qui pourrait avoir des effets indépendants de la TA sur la fonction vasculaire. Cette association fixe comporte en outre l’avantage d’être simple et bien tolérée, deux aspects majeurs pour le maintien durable de l’observance et des bienfaits qui en découlent à long terme.

Dans le volet glycémique de l’étude, les mêmes 11 140 patients ont été randomisés en vue de recevoir un traitement hypoglycémiant standard ou intensif axé sur la préparation de gliclazide à libération modifiée. La prise de médicaments additionnels était autorisée dans les deux groupes (à l’exception d’autres sulfonylurées dans le groupe gliclazide), à la discrétion du médecin traitant. À l’instar de l’association fixe perindopril-indapamide, le gliclazide à libération modifiée offrait l’avantage de la simplicité du traitement. Cela s’est traduit par un taux moyen d’HbA1C de 6,5 % dans le groupe gliclazide vs 7,3 % dans le groupe schéma standard. Bien que le taux d’épisodes d’hypoglycémie sévère associé au schéma intensif ait été significativement plus élevé, les taux sont demeurés faibles dans les deux groupes (2,7 % vs 1,5 %; p<0,001). Le traitement intensif a autorisé une réduction relative de 21 % du risque de néphropathie (p=0,006). La réduction de 6 % du risque de macroangiopathie n’était pas statistiquement significative (p=0,32), mais celle du risque combiné d’événements micro et macroangiopathiques – qui, elle, se chiffrait à 10 % – l’était (p=0,01).

Stratégies de réduction de la TA et de la glycémie

De par sa conception, l’étude ADVANCE en deux volets a fourni une occasion unique d’évaluer les effets combinés de la réduction intensive de la TA et de la glycémie. La nouvelle analyse présentée au congrès visait à déterminer si les deux stratégies interagissaient l’une avec l’autre. Bien que la réduction intensive de la glycémie et de la TA soit déjà recommandée chez tous les diabétiques de type 2, on a pu, à l’aide de cette étude, évaluer la contribution relative de ces deux stratégies dans des conditions contrôlées, en utilisant des tests statistiques pour discerner les interactions. Ce point est particulièrement important, car l’efficacité relative des traitements axés sur un facteur de risque n’est pas la même selon les résultats considérés.

«Ces analyses ont montré que les bénéfices différaient, mais elles nous ont surtout permis de faire la constatation clé suivante : lorsqu’un seul des traitements ciblant un facteur de risque avait un effet significatif, l’autre traitement n’annulait pas cet effet», de souligner le Dr Chalmers.

Ces observations sont rassurantes et importantes, étant donné les difficultés rencontrées jusqu’ici pour étayer le lien entre la réduction de la glycémie et la diminution du risque d’événements macroangiopathiques, tels que l’IM, l’AVC et la mort d’origine CV. Si le schéma hypoglycémiant intensif axé sur le gliclazide à libération modifiée a été associé à une baisse significative du paramètre principal du volet glycémique de l’étude – qui regroupait les événements micro et macroangiopathiques – ce n’est qu’à la fin du suivi qu’un écart entre le groupe schéma intensif et le groupe schéma standard est devenu perceptible au chapitre des événements macroangiopathiques majeurs. Selon le Dr Chalmers, ces résultats sont conformes à la théorie voulant que la réduction de la glycémie confère une protection macrovasculaire par un processus plus lent que la réduction tensionnelle.

«On sait que les traitements hypotenseurs agissent dans un court délai, mais la réduction de la glycémie agit sans doute beaucoup plus lentement sur les gros vaisseaux. Si nous pouvions faire un essai plus long, il est probable que l’écart entre les courbes d’événements que nous avons observé à cinq ans s’accentuerait et deviendrait significative», indique le Dr Chalmers.

Cela dit, dans la situation où les bénéfices de l’abaissement de la TA et de la glycémie sont associés, on a constaté que la protection plus rapide conférée par la maîtrise tensionnelle était substantiellement potentialisée par l’ajout d’un schéma hypoglycémiant intensif. Par exemple, la mortalité toutes causes confondues a baissé de 14 % (p=0,03) dans le groupe recevant le traitement hypotenseur intensif, mais cette réduction a atteint 18 % (p=0,04) chez les sujets ayant reçu à la fois le perindopril-indapamide et le gliclazide. Le traitement hypotenseur intensif seul a réduit la mortalité CV de 18 % (p=0,03), mais les deux traitements combinés ont porté cette réduction à 24 % (p=0,04). De façon similaire, la réduction de 21 % (p=0,006) du risque de néphropathie autorisée par le traitement hypoglycémiant intensif a été portée à 33 % (p<0,005) lorsque les deux traitements intensifs étaient associés.

«La prévention des complications graves du diabète repose sur des stratégies tenant compte de multiples facteurs de risque, et pas seulement de l’hyperglycémie, fait valoir le Dr Chalmers. Bien que les derniers résultats de l’étude ADVANCE montrent que les bénéfices de la réduction intensive de la glycémie et de la TA sont indépendants, ils sont additifs et on doit recourir aux deux stratégies pour atteindre un résultat optimal.»

Le principe selon lequel la réduction intensive de la glycémie et de la TA est essentielle pour diminuer le risque de complications du diabète de type 2 est largement admis, mais l’apport de l’étude ADVANCE consiste à définir une démarche factuelle pour y parvenir. Pour l’heure, on ne sait pas si d’autres stratégies thérapeutiques autorisant des réductions équivalentes du taux d’HbA1C ou de la TA pourraient se traduire par les mêmes bénéfices que ceux observés au cours de l’étude ADVANCE. Bien que la réduction des facteurs de risque soit importante, les mécanismes particuliers en jeu et la tolérabilité des schémas de traitement se prêtant à une utilisation prolongée pourraient aussi concourir aux effets observés à l’égard des paramètres de risque considérés dans cette étude.

Résumé

Les récents résultats de l’étude ADVANCE démontrent que les baisses du risque indépendantes obtenues sous l’effet de la réduction intensive de la TA – au moyen de l’association fixe perindopril-indapamide – et de la glycémie – au moyen du gliclazide – sont additives. Au cours des cinq ans de l’étude, l’administration concomitante des deux stratégies s’est traduite par une réduction de 18 % (p=0,04) de la mortalité toutes causes confondues et de 24 % (p=0,04) de la mortalité d’origine CV. ADVANCE est la première étude à établir un lien entre la maîtrise étroite des deux facteurs de risque et une protection CV.