Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Les 68es Séances scientifiques de l’American Diabetes Association

San Francisco, Californie / 6-10 juin 2008

Les résultats d’un essai intitulé ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) confirment l’importance de cibler simultanément de multiples facteurs de risque vasculaire. Dans le premier volet de cet essai randomisé à deux volets, l’association fixe de perindopril et d’indapamide a donné lieu à une baisse significative des événements par comparaison à un placebo. Dans le second volet – dit hypoglycémiant – qui vient de s’achever, on a observé une baisse significative des événements chez les patients qui ont reçu aléatoirement un traitement par le gliclazide à libération modifiée dont l’objectif était l’atteinte d’un taux d’hémoglobine A1C (HbA1C) <u><</u>6,5 %, par comparaison au contrôle usuel de la glycémie.

«Les résultats de l’essai ADVANCE vont au-delà des données que nous avions en main, car il est maintenant démontré que l’atteinte d’un taux d’HbA1C de 6,5 % est un moyen sûr et efficace de réduire les complications graves», affirme le Dr Stephen MacMahon, codirecteur principal, The George Institute for International Health, University of Sydney, Australie. Les résultats du deuxième volet de l’essai ADVANCE ont des retombées particulièrement importantes sur la réduction du risque de néphropathie, «l’une des conséquences les plus graves et les plus invalidantes du diabète qui entraîne la mort de un diabétique sur cinq».

Deuxième volet de l’essai ADVANCE

Les résultats du volet hypoglycémiant ont été présentés au congrès de l’American Diabetes Association (ADA) et publiés dans le New England Journal of Medicine (ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-71). Les 11 140 patients étaient randomisés de façon à atteindre un taux d’HbA1C de 6,5 % ou moins à l’aide d’un schéma à base de gliclazide à libération modifiée et d’autres médicaments administrés au besoin pour l’atteinte de cet objectif ou à recevoir des soins usuels. Pour être admissibles à l’étude, les patients devaient avoir reçu un diagnostic de diabète de type 2 (DT2) à l’âge d’au moins 30 ans et être âgés d’au moins 55 ans lors de leur admission à l’essai. Ils devaient aussi avoir des antécédents de macro- ou micro-angiopathie majeure ou présenter au moins un autre facteur de risque de maladie vasculaire. La seule autre restriction était une contre-indication à l’un des traitements à l’étude, puisque même le taux initial d’HbA1C n’avait aucune importance.

Après un suivi d’une durée médiane de cinq ans, le taux moyen d’HbA1C se chiffrait à 6,5 % dans le groupe traitement intensif vs 7,3 % dans le groupe témoin soins usuels. Dans le cas du paramètre principal mixte, qui regroupait les macro-angiopathies (événement cardiovasculaire [CV] mortel, infarctus du myocarde non mortel ou AVC non mortel) et les micro-angiopathies majeures (apparition ou aggravation d’une néphropathie ou d’une rétinopathie), la réduction relative a atteint 10 % (taux de risque [HR, pour hazard ratio] de 0,90; IC à 95 % : 0,82-0,98; p=0,01). La réduction la plus importante a été obtenue au chapitre des micro-angiopathies majeures, une baisse relative de 21 % de l’incidence de la néphropathie (HR de 0,79; IC à 95 % : 0,66-0,93; p=0,006) ayant notamment été enregistrée.

«Notre première conclusion est qu’un traitement hypoglycémiant intensif diminue quelques-unes des complications graves du diabète, principalement l’apparition ou l’aggravation d’une néphropathie», souligne la Dre Anushka A. Patel, directrice de la division cardiovasculaire, The George Institute for International Health, qui a présenté les résultats au congrès de l’ADA. Elle a par ailleurs insisté sur le fait que la maîtrise rigoureuse de la glycémie par le schéma utilisé s’était accompagnée d’un risque plutôt faible d’hypoglycémie sévère. Bien que l’incidence des épisodes d’hypoglycémie sévère ait été plus élevée dans le groupe traitement intensif (2,7 % vs 1,5 %; p<0,001), ces épisodes ont somme toute été peu fréquents dans les deux groupes.

L’analyse des seuls événements CV a fait ressortir un avantage en faveur du groupe recevant du gliclazide à libération modifiée pour quelques paramètres spécifiques, comme une baisse relative de 12 % de la mortalité pour cause CV, mais l’écart entre les deux groupes n’a été statistiquement significatif pour aucune des macro-angiopathies évaluées.

Essai ACCORD non comparable

Bien que l’absence d’écart statistiquement significatif en ait déçu plus d’un, le taux de macro-angiopathies enregistré dans l’essai ADVANCE a été plus faible que prévu, possiblement en raison de l’utilisation exceptionnellement énergique de statines, d’antihypertenseurs et d’antiplaquettaires dans les deux volets. Les auteurs soulignent toutefois que les résultats n’ont pas révélé d’augmentation du risque de macro-angiopathie chez les patients qui étaient traités énergiquement. Il s’agit là d’un point important dans le contexte de la divulgation simultanée des résultats de l’essai ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), un autre essai sur le traitement hypoglycémiant intensif qui a pris fin prématurément en raison d’une augmentation de la mortalité CV.

«Il y a plusieurs différences importantes entre les essais ACCORD et ADVANCE, notamment l’ampleur et la cadence de l’abaissement de la glycémie et les traitements administrés», explique la Dre Patel. L’analyse minutieuse des données de l’essai ADVANCE «n’a pas permis de cerner un sous-groupe dans lequel le traitement hypoglycémiant intensif avait eu un effet défavorable sur les paramètres vasculaires majeurs». Parmi les caractéristiques distinctives notables de l’essai ACCORD – qui, contrairement à l’essai ADVANCE, n’était pas conçu pour tester une stratégie antidiabétique particulière – figure un taux trois fois plus élevé d’épisodes d’hypoglycémie nécessitant des soins médicaux (10,5 % vs 3,5 %; p<0,001) dans le groupe traitement intensif. En outre, les gains de poids de plus de 10 kg étaient presque deux fois plus fréquents (27,8 % vs 14,1 %; p<0,001) dans le groupe traitement intensif, et on a noté des écarts significatifs entre les deux groupes sur les plans de la rétention liquidienne et des effets indésirables autres que les épisodes d’hypoglycémie.

Dans le cadre de l’étude ADVANCE, en revanche, on a observé une baisse de 7 % de la mortalité toutes causes confondues dans le groupe gliclazide à libération modifiée, par rapport au groupe soins usuels. Bien que cette baisse n’ait pas été statistiquement significative, les intervalles de confiance de la réduction sont constants dans les limites de la baisse de mortalité escomptée pour une diminution de 0,7 % du taux de HbA1C d’après des données d’observation, soulignent les chercheurs de l’étude ADVANCE. Même s’ils estimaient que ces données renforçaient les résultats globaux du volet hypoglycémiant de l’essai ADVANCE, ils ont regroupé les données des deux volets pour finalement conclure que la modification simultanée de multiples facteurs de risque permet d’optimiser le bénéfice. En fait, les résultats des deux volets de l’essai ADVANCE étaient positifs.

Nouvelles données du volet antihypertensif de l’essai ADVANCE

Selon les résultats – déjà connus – du volet antihypertensif de l’étude ADVANCE, une stratégie antihypertensive fondée sur l’association du perindopril et de l’indapamide dans un comprimé unique a autorisé une baisse de 9 % (HR de 0,91; IC à 95 % : 0,83-1,00; p=0,04) du paramètre principal regroupant les micro- et macro-angiopathies, par rapport au placebo. Les baisses relatives des paramètres micro- et macro-angiopathiques étaient d’ampleur similaire lorsque ces paramètres étaient analysés isolément. En outre, chez les patients randomisés dans le groupe perindopril/indapamide, dont la tension artérielle (TA) a baissé en moyenne de 5,6/2,2 mmHg par rapport au placebo, on a observé une diminution relative de 18 % de la mortalité pour cause de maladie CV (HR de 0,82; IC à 95 % : 0,68-0,98; p=0,03) et une diminution de 14 % de la mortalité toutes causes confondues (HR de 0,86; IC à 95 % : 0,75-0,98; p=0,03).

Selon de nouvelles données du volet antihypertensif de l’essai ADVANCE, le taux d’albuminurie a baissé de 21 % (IC à 95 % : 15 %-27 %; p<0,0001) chez les patients qui ont reçu l’association perindopril/indapamide par rapport à ceux qui ont reçu un placebo. Lorsque les chercheurs ont effectué une analyse log-linéaire pour évaluer le lien entre la TA et l’incidence des événements rénaux, ils ont observé que le bénéfice se maintenait à une TA médiane de 106/62 mmHg (p<0,0001 pour la tendance). Ce résultat semble indiquer qu’un bénéfice peut tout de même résulter de chiffres tensionnels inférieurs aux cibles tensionnelles actuellement recommandées. D’autres données s’imposent pour que l’on puisse évaluer l’apport indépendant de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone par le perindopril, lequel s’est révélé capable d’améliorer la fonction endothéliale indépendamment de la baisse de la TA lorsqu’il est associé à l’indapamide.

Résumé

Les résultats obtenus dans les deux volets de l’essai ADVANCE, quoique conformes aux attentes, sont des données concluantes qui peuvent nous guider dans la prise en charge du risque associé au DT2. L’atteinte d’un taux d’HbA1C <u><</u>6,5 % à l’aide d’un traitement hypoglycémiant intensif reposant sur le gliclazide à libération modifiée, par rapport à un traitement visant un objectif moins rigoureux, s’est traduite par une baisse significative du paramètre mixte regroupant les micro- et macro-angiopathies. De même, l’association perindopril/indapamide dans un comprimé unique a autorisé une amélioration des mêmes paramètres par rapport au placebo. On considère que cette étude a des répercussions directes sur la prise en charge au quotidien des patients atteints d’un DT2.