Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

2e Congrès européen sur les hémopathies malignes

Barcelone, Espagne / 24-26 février 2006

Comme l’affirme le Dr David Linch, département d’hématologie, Royal Free and University College Medical School, Londres, R.-U., l’association du rituximab (anticorps monoclonal) à la chimiothérapie constitue actuellement le traitement de première intention des lymphomes indolents avancés, dont le lymphome folliculaire est un exemple.

Chimiothérapie de première instance

Le Dr Philippe Solal-Céligny, chef, hématologie et oncologie médicale, Centre de cancérologie Jean-Bernard, Le Mans, France, a présenté les données d’un suivi médian de 42 mois issues de son essai randomisé de phase III sur l’ajout de l’anticorps monoclonal au schéma CVP (cyclophosphamide/vincristine/prednisone) chez des patients souffrant d’un lymphome folliculaire de stade III ou IV jamais traité. «On a noté une différence très significative quant au taux de réponse globale en faveur du traitement à base de rituximab, le nombre de réponses complètes [RC] étant presque quatre fois plus élevé chez les 162 patients du groupe rituximab [R-CVP] que chez les 159 patients du groupe CVP seul (41 % vs 11 %; p<0,0001). La durée médiane de la réponse était de 13,5 mois dans le groupe CVP, comparativement à 37,7 mois dans le groupe rituximab.»

Environ la moitié des patients de l’essai étaient affligés d’un lymphome à risque élevé, selon l’indice pronostique international (IPI) pour le lymphome folliculaire (score de 3 à 5). Ils ont reçu quatre cycles du schéma CVP avec ou sans anticorps monoclonal. Les patients qui bénéficiaient d’une réponse recevaient quatre autres cycles. «L’ajout de l’anticorps monoclonal anti-CD20 a plus que doublé le délai de progression médian, comparativement à la chimiothérapie seule, soit de 14,5 mois à 33,6 mois [p<0,0001] et a fait passer la survie sans cancer de 20,5 mois à 44,8 mois [p=0,0005]», signale le Dr Solal-Céligny. Le paramètre primaire – le délai médian d’échec thérapeutique après 42 mois de suivi – était de sept mois et de 27 mois, respectivement, ce qui représente une différence significative (p<0,0001) en faveur du schéma R-CVP.

L’intervalle médian avant un nouveau traitement ou la mort était de 12,3 mois dans le groupe CVP, mais était presque quatre fois plus élevé (46,3 mois) dans le groupe R-CVP (p<0,0001). Trente-cinq patients du groupe CVP et 23 du groupe R-CVP sont morts pendant les 42 mois de suivi, ce qui ne représente pas une différence statistiquement significative en raison du petit nombre d’événements. Cela dit, il se dégage une tendance en faveur du R-CVP. Par contre, un nombre significativement plus élevé de patients du groupe CVP sont morts d’une progression de leur lymphome (25 vs 12 dans le groupe R-CVP; p=0,02). Selon la méthode d’estimation de Kaplan-Meyer, la survie globale à trois ans se chiffrait à 81 % dans le groupe CVP et à 89 % dans le groupe R-CVP, la différence n’étant pas significative.

Les effets indésirables étaient généralement légers ou modérés, précise le Dr Solal-Céligny. Comme cela s’est produit dans la plupart des autres essais, on a enregistré plus de cas de neutropénie de classe 3 et 4 dans le groupe anticorps monoclonal. L’incidence de syndrome lié à la perfusion, notamment, a diminué considérablement grâce à l’expérience acquise sur l’administration du rituximab. Cette analyse d’un suivi prolongé, estime le Dr Solal-Céligny, prouve que le R-CVP a des bienfaits prononcés, y compris chez les patients dont le score IPI dénote un risque élevé, soit la moitié des patients de l’essai. «À notre avis, l’administration de huit cycles de cette association représente un traitement de première intention standard du lymphome non hodgkinien [LNH] avancé jamais traité», conclut-il.

Immunochimiothérapie du lymphome agressif

L’un des objectifs habituels du traitement du lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) est la guérison obtenue sous l’effet d’un schéma CHOP (cyclophosphamide/doxorubicine/vincristine/prednisone/bléomycine) de première intention administré toutes les trois semaines (CHOP21). Dans l’optique d’améliorer ce schéma, les chercheurs ont par la suite réduit l’intervalle posologique de trois semaines à deux semaines (CHOP14). Compte tenu des effets bénéfiques reconnus de l’ajout du rituximab au schéma CHOP21 standard, les investigateurs ont posé l’hypothèse que l’ajout de l’anticorps monoclonal au schéma CHOP14 pourrait accroître davantage les effets bénéfiques sans aggraver les effets toxiques.

Lors de l’essai randomisé RICOVER-60, des patients âgés de 61 à 80 ans atteints d’un LDGCB non traité ont reçu six ou huit cycles du schéma CHOP14, avec ou sans les huit doses de rituximab. Le paramètre primaire était l’absence d’échec thérapeutique (AET), les événements étant définis comme l’administration d’un traitement supplémentaire, l’absence de rémission complète, la progression ou la récidive du lymphome ou la mort.

Comme l’explique le Dr Jörg Schubert, Faculté de médecine de l’Université de la Sarre, Hambourg, Allemagne, «l’analyse intérimaire réalisée à 26 mois a fait ressortir une tendance vers un meilleur taux d’AET après huit cycles [58 %] du schéma CHOP14, comparativement à six cycles [53 %]. Par contre, la tendance disparaissait chez les patients qui ont reçu le rituximab : 70 % d’AET pour les schémas R-CHOP14 de six et de huit cycles. L’ajout de huit doses de rituximab augmente l’efficacité du schéma CHOP14, ce qui permet de réduire le nombre de cycles du schéma CHOP et donc de limiter les effets toxiques d’une chimiothérapie à dose intensifiée. La réponse au traitement, mesurée par les RC et les RC non confirmées, était semblable, que les patients aient reçu six ou huit cycles du schéma CHOP14, bien que l’on ait constaté une hausse très significative du taux de RC lorsque l’on ajoutait le rituximab. Ces données confirment que l’ajout du rituximab au schéma CHOP14 prolonge significativement la survie sans échec thérapeutique et a un effet significativement positif sur la survie globale. L’ajout du rituximab procure une amélioration magistrale des résultats. Fait important, cette amélioration des résultats ne se fait pas aux dépens de la tolérabilité.»

Les résultats de l’administration de six cycles du schéma R-CHOP14 dans le cadre de l’essai randomisé le plus vaste sur le LDGCB sont les plus prometteurs jamais publiés chez des patients âgés. L’administration de six cycles du schéma R-CHOP14 doit être considérée comme le traitement de référence, de conclure le Dr Schubert.

Traitement d’entretien

De l’avis du Dr Linch, «il ne fait aucun doute que l’administration des traitements les plus puissants en première intention donnera les meilleurs taux de survie sans cancer à partir du moment où l’on pose le diagnostic. Par contre, on n’obtiendra pas nécessairement une meilleure survie globale si l’administration de ces agents tôt dans l’évolution de la maladie se traduit par une diminution de leur effet à une étape plus avancée.»

Des données récentes provenant d’un essai marquant de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (OERTC) donnent toutefois à penser que le traitement d’entretien reposant sur l’anticorps monoclonal est très bénéfique pour l’ensemble des patients souffrant d’un lymphome indolent, sans égard au traitement d’induction. L’investigateur principal de l’essai fait remarquer qu’il n’avait pas été témoin d’une telle amélioration des paramètres de survie (survie sans progression [SSP] et survie globale) au cours des 30 dernières années et affirme que l’administration du rituximab en traitement d’entretien était appelée à devenir la nouvelle norme des soins pour ces patients.

Selon la Dre Eva Kimby, professeure agrégée d’hématologie, Hôpital universitaire Karolinska, Stockholm, Suède, les deux objectifs principaux de l’essai de l’OERTC consistaient, d’une part, à déterminer l’effet de l’ajout du rituximab au schéma CHOP le jour 1 de chaque cycle pendant six cycles chez des patients souffrant d’un lymphome folliculaire de stade III ou IV récidivant ou réfractaire et, d’autre part, à étudier l’effet de l’anticorps monoclonal sur la SSP dans le maintien à long terme d’une rémission chez des patients qui avaient répondu au schéma d’induction R-CHOP ou CHOP, ce dernier aspect revêtant une plus grande importance pour sa présentation. Les patients ont été suivis pendant une médiane de 39 mois après le traitement d’induction et de 33 mois après la randomisation en deux groupes : observation standard (132 patients) ou traitement d’entretien par le rituximab à raison de 375 mg/m2 tous les trois mois pendant deux ans ou jusqu’à la récidive (136 patients).

«L’ajout du rituximab au traitement d’induction a presque doublé le nombre de patients qui ont obtenu une RC (de 16 % à 29 %) et a significativement prolongé la durée de la survie sans cancer de plus de 50 % (de 20 mois à 33 mois) [p=0,0003] après un suivi médian de 39 mois. Les deux traitements ont donné des taux de réponse partielle semblables (52,5 % et 53,7 %), fait valoir la Dre Kimby. On a observé un avantage très significatif au chapitre de la SSP, notre paramètre primaire, chez les patients qui recevaient le rituximab en traitement d’entretien, comparativement aux patients du groupe d’observation, soit 38 mois et 15 mois, respectivement [p<0,0001].» Voilà qui représente une baisse de 60 % du risque de progression du lymphome chez les patients qui recevaient l’anticorps monoclonal en traitement d’entretien.

La Dre Kimby ajoute que, selon l’analyse la plus récente de cet essai de l’OERTC, le rituximab en traitement d’entretien peut procurer des gains significatifs quant à la survie globale chez des patients porteurs d’un lymphome folliculaire récidivant. Après trois ans, les patients qui faisaient l’objet d’un traitement d’entretien avaient un taux de survie globale de 85 %, comparativement à 77 % dans le groupe d’observation (p=0,011). Après 33 mois, le rituximab avait réduit de 48 % le risque de mortalité.

Qui plus est, une analyse de sous-groupes a révélé peu de différence quant au gain de survie globale chez les sujets du groupe traitement d’entretien, qu’ils aient reçu le schéma R-CHOP ou CHOP en traitement d’induction. La réduction du risque de mortalité s’établissait à 50 % chez les patients du groupe R-CHOP et à 48 % chez ceux du groupe CHOP. De même, on n’a enregistré aucune différence significative quant à la survie globale dans le groupe traitement d’entretien, que les patients aient obtenu une réponse partielle ou une RC sous l’effet du traitement d’induction. L’administration de l’anticorps monoclonal en traitement d’entretien a prolongé significativement la SSP de près de 30 mois dans les deux sous-groupes. Les patients du sous-groupe d’induction R-CHOP qui ont reçu un traitement d’entretien actif ont obtenu une SSP de 52 mois, contrairement à ce que l’on a enregistré dans le groupe d’observation (23 mois; p=0,0043). La SSP dans le groupe traitement d’entretien qui a reçu le schéma d’induction CHOP était de 42 mois vs 12 mois dans le groupe surveillance sans traitement (p<0,0001).

La Dre Kimby a également souligné que les effets toxiques des schémas d’induction CHOP et R-CHOP étaient semblables et que le traitement d’entretien à base de rituximab s’accompagnait d’une toxicité minimale. La leucopénie de classe 3 et 4 était, comme on s’y attendait, quelque peu plus fréquente pendant le traitement d’entretien actif, au même titre que la granulocytopénie. On a également recensé quelques événements pulmonaires. Cela dit, l’incidence de cardiotoxicité n’était pas plus élevée dans le groupe traitement d’entretien à base de rituximab que dans le groupe surveillance sans traitement. Les taux d’infections de classe 3 et 4 dans le groupe traitement d’entretien se chiffraient à 7,2 % et à 1,8 %, respectivement, comparativement à 1,8 % et à 0,6 % dans le groupe d’observation. Aucune de ces infections n’a été fatale.

Rôle des nouveaux agents biologiques

Premier des inhibiteurs du protéasome à faire l’objet d’essais cliniques, le bortézomib est un inhibiteur puissant et sélectif du protéasome, soit la composante principale de la voie de dégradation protéinique d’une cellule. Il inhibe la prolifération des lignées cellulaires myélomateuses humaines et en induit l’apoptose tout en inhibant l’activation du facteur nucléaire Kappa B, ce qui permet de contourner la résistance au traitement et de renforcer l’activité de la dexaméthasone, du melphalan et de la doxorubicine sur le myélome. Le ciblage de la voie ubiquitine-protéasome représente un traitement valide et efficace des hémopathies malignes, dont certains sous-types de LNH.

Si l’on en croit le Dr André Goy, directeur, division des lymphomes, Hackensack University Medical Center, New Jersey, les paramètres biologiques du bortézomib étayent les essais sur son association avec des agents biologiques, y compris le rituximab. Son équipe a mis au point un essai randomisé et multicentrique de phase II visant l’établissement de la dose. Les chercheurs examinaient l’association du bortézomib et du rituximab pour en déterminer l’innocuité, le taux de réponse et la durée de la réponse chez un groupe de 81 patients atteints d’un lymphome folliculaire ou d’un lymphome de la zone marginale (LZM) récidivant ou réfractaire. Les patients recevaient une dose de 1,6 mg/m2 de bortézomib et une dose de 375 mg/m2 de rituximab une fois par semaine ou une dose de 1,3 mg/m2 de bortézomib et le rituximab deux fois par semaine. Les groupes étaient bien équilibrés quant aux indices pronostiques.

Le Dr Goy signale que les résultats ne faisaient état d’aucune différence entre les groupes quant aux RC, aux RC non confirmées ou aux réponses partielles, le taux de réponse globale se chiffrant à environ 52 % dans le groupe traitement deux fois par semaine (41 patients) et à 54 % dans le groupe traitement hebdomadaire (40 patients), lorsque l’on inclut les cas de stabilisation du lymphome. Bien que peu nombreux, les patients des deux groupes qui présentaient un LZM ont répondu au traitement; chez les sujets qui avaient déjà reçu le rituximab, les taux de réponse s’élevaient à 46 % et à 56 % et comprenaient un certain nombre de RC.

«Le message le plus important qui se dégage de l’étude sur le plan des effets toxiques est le suivant : lors de la comparaison des groupes A [traitement deux fois par semaine] et B [traitement hebdomadaire], les effets toxiques de classe 3 et 4 s’élevaient à 54 % dans le groupe traitement deux fois par semaine et à 18 % dans le groupe traitement hebdomadaire, lance le Dr Goy. On n’a noté aucun cas de toxicité de classe 4 dans le groupe hebdomadaire vs 15 % dans le groupe A, y compris l’acidose métabolique, la septicémie et la thrombocytopénie. On n’a pas non plus observé d’infections neutropéniques ou opportunistes, bien qu’il se soit produit quatre réactivations du zona dans chaque groupe. J’estime qu’il est important de noter la différence quant au volume de bortézomib administré en tant que pourcentage de la dose cumulative maximale : 61 % dans le groupe A [traitement deux fois par semaine] et 98 % dans le groupe B [traitement hebdomadaire]. Il ne fait aucun doute qu’un plus petit nombre de patients ont été en mesure de recevoir tout leur traitement dans le groupe traitement deux fois par semaine. Les patients ont en effet reçu un pourcentage plus élevé de la dose cumulative prévue dans le groupe traitement hebdomadaire», soutient-il.

L’association bortézomib/rituximab est viable et entraîne beaucoup moins de toxicité lorsqu’elle est administrée une fois par semaine, conclut le Dr Goy, même lorsque le patient reçoit effectivement un pourcentage plus élevé de la dose prévue. Son activité dans le traitement du lymphome folliculaire et du LZM récidivant ou réfractaire chez les patients des deux groupes a été supérieure à 50 %. «Nous devons attendre que le suivi se prolonge pour connaître les données au chapitre de la survie et de la durée de la réponse; une étude de phase III est justement sur le point de commencer.»

Questions et réponses

Les questions et réponses qui suivent sont tirées d’une entrevue avec la Dre Eva Kimby, professeure agrégée d’hématologie, Hôpital universitaire Karolinska, Stockholm, Suède, le Dr Philippe Solal-Céligny, chef, hématologie et oncologie médicale, Centre de cancérologie Jean-Bernard, Le Mans, France, et le Dr David Linch, département d’hématologie, Royal Free and University College Medical School, Londres, R.-U.

Q : Lors de l’essai de l’OERTC, les patients qui avaient déjà reçu le schéma R-CHOP et qui ont été randomisés dans le groupe rituximab en traitement d’entretien ont-ils profité autant du traitement que ceux qui avaient seulement reçu le schéma CHOP?

Dre Kimby : Nous n’avions pas pensé à cette éventualité lors de la première analyse. Une fois les patients stratifiés, nous croyons qu’il est possible de tirer des conclusions. On a noté une amélioration significative chez ces patients.

Q : Si l’on doit administrer d’emblée un traitement d’association, doit-il comprendre une anthracycline?

Dr Solal-Céligny : Oui et non. Avant l’avènement des anticorps monoclonaux anti-CD20, l’administration de la doxorubicine en première instance n’améliorait pas le pronostic du lymphome folliculaire, et nous ignorons toujours si le rituximab aura un effet à cet égard, bien que certaines données laissent entendre que le schéma R-CHOP donne de meilleurs résultats que le schéma R-CVP. Il faut tenir compte de la toxicité cardiaque puisque ces patients sont maintenant appelés à vivre pendant 15 ans, voire plus longtemps. L’administration précoce d’une anthracycline nuira au traitement de sauvetage. En cas de transformation histologique, il sera très difficile de leur administrer à nouveau une anthracycline.

Q : Prévoyez-vous administrer d’emblée des anthracyclines chez un patient qui ne fait pas partie d’un essai?

Dr Solal-Céligny : Après 65 ans, non. Avant 65 ans, je choisirais peut-être un schéma à base d’anthracycline, selon le score IPI. Chez les patients dont le lymphome disséminé présente un risque faible ou intermédiaire, j’opterais d’abord pour une association sans anthracycline.

Dre Kimby : Non. Je crois que les transformations sont très fréquentes et je veux conserver les anthracyclines pour les cas où elles feraient leur apparition.

Q : A-t-on noté une corrélation entre la numération lymphocytaire et les infections lors de l’administration du rituximab en traitement d’entretien?

Dre Kimby : On a noté quelques cas de neutropénie et de lymphopénie de classe 3 et 4, comparativement au groupe qui n’a pas reçu de traitement d’entretien, mais ces cas n’étaient pas liés à des infections.

Q : Le lymphome folliculaire est-il guérissable? Le rituximab est-il simplement une mesure permettant de retarder la chimiothérapie classique?

Dr Linch : Aucune donnée à ce jour ne permet de croire que l’association du rituximab et de la chimiothérapie a un effet curatif. Mais même si le taux de guérison était relativement faible, de l’ordre de 20 %, ce serait quand même phénoménal.