Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

101e Assemblée annuelle de l’American Urological Association

Atlanta, Géorgie / 20-25 mai 2006

L’étude PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) regroupait 19 000 hommes de 55 ans ou plus qui avaient une prostate normale au toucher rectal et un taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA) £3 ng/mL (Thompson et al. N Engl J Med 2003;349[3]:215-24). Les sujets ont été randomisés dans un groupe finastéride (inhibiteur de la 5 alpha-réductase) et dans un groupe placebo en vue d’un suivi d’une durée maximale de sept ans. L’étude a été interrompue prématurément après qu’une analyse partielle ait mis en évidence une réduction statistiquement significative de 24,8 % de l’incidence du cancer de la prostate dans le groupe traitement actif. Si cette réduction était appliquée à tous les hommes de 50 ans et plus vivant aux États-Unis, le nombre de vies sauvées équivaudrait à 262 567 années-personnes sur un horizon de 10 ans (Unger et al. Urol Oncol 2004;22[4]:362-8).

«Un lauréat du prix Nobel en est venu à la conclusion qu’une année-personne de vie sauvée aux États-Unis vaut environ 200 000 $, de commenter le Dr Ian M. Thompson, directeur et professeur titulaire, University of Texas Health Sciences Center, San Antonio. On n’a qu’à faire le calcul pour voir que cela n’est pas négligeable.»

L’enthousiasme suscité par les résultats de l’étude PCPT a été tempéré par le fait que la prévalence des cancers à forte malignité (score de Gleason entre 7 et 10) était de 6,4 % dans le groupe traitement actif vs 5,1 % dans le groupe placebo. Bien que modeste, cette différence était significative du point de vue statistique et a fait craindre que l’inhibiteur de la 5 alpha-réductase ait induit des cancers à forte malignité, explique le Dr Thompson.

Nouvelles analyses des données de l’étude PCPT

Depuis la publication des résultats de l’étude PCPT, de nouvelles analyses des données provenant de cette étude ainsi que d’autres sources ont dissipé les soupçons pesant sur le finastéride quant à l’induction de cancers à forte malignité. Le premier élément de preuve a découlé de la constatation d’une absence d’accroissement de la différence quant à l’incidence des cancers à forte malignité au fil du temps, point qui a été souligné dans au moins une lettre à la rédaction écrite en réponse à la publication des résultats de l’étude PCPT (Roehrborn CG. N Engl J Med 2003;349[16]:1569-72). L’augmentation de l’incidence des cancers à forte malignité a été observée seulement chez les hommes ayant reçu le finastéride pendant le moins longtemps (moins de sept ans). Chez ceux qui ont reçu l’inhibiteur de la 5 alpha-réductase pendant sept années complètes, la prévalence de ces cancers était la même que dans le groupe placebo. Si l’agent avait induit des cancers à forte malignité, la différence par rapport au placebo aurait dû augmenter avec le temps et l’accroissement de la durée d’exposition. Ainsi, lors du Breast Cancer Prevention Trial, la différence quant au risque de cancer de l’endomètre s’est accentuée au fil du temps, à mesure qu’augmentait la durée d’exposition au tamoxifène (Fisher et al. J Natl Cancer Inst 1998;90[18]:1371-88).

Lors du congrès, le Dr Thompson a présenté les résultats d’une nouvelle analyse des données de l’étude PCPT selon laquelle la disparité dans l’incidence des cancers à forte malignité s’expliquait au moins en partie par une différence des caractéristiques d’efficacité du dosage du PSA suivant que les patients recevaient le finastéride ou le placebo. L’analyse incluait 9700 hommes ayant subi une biopsie suivie d’un dosage du PSA à moins d’un an d’intervalle. Les données ont permis de calculer la sensibilité et la courbe ROC (Receiver Operating Characteristic curve ou courbe de caractéristiques d’efficacité) pour la détection du cancer. Pour la détection de tout cancer comme pour celle des cancers correspondant à un score de Gleason de 7+ et à un score de 8+, l’aire sous la courbe était plus grande dans le groupe inhibiteur de la 5 alpha-réductase, ce qui dénote une meilleure sensibilité pour la détection du cancer. «Le finastéride a amélioré significativement les caractéristiques d’efficacité du dosage du PSA pour la détection précoce du cancer», indique le Dr Thompson. «Autrement dit, quelles que soient les valeurs de la spécificité, la sensibilité pour la détection du cancer est améliorée et la détection des cancers à forte malignité aussi.»

Un autre élément de preuve clé est venu de la constatation que les patients du groupe traitement actif de l’étude PCPT avaient une prostate 25 % plus petite que les patients du groupe placebo. De ce résultat a découlé l’hypothèse que la réduction du volume de la glande permise par le composé avait augmenté la proportion de la glande échantillonnée au moyen de la technique biopsique à six échantillons utilisée lors de l’étude PCPT. Les investigateurs du University of Toronto-Princess Margaret Hospital ont fait état de données pour corroborer cette hypothèse. Dans une revue de 369 cas de cancer de la prostate traités par prostatectomie radicale, la probabilité qu’un cancer à forte malignité ne soit pas détecté à la biopsie augmentait en fonction du volume de la glande (Kulkarni et al. J Urol 2006; 175[2]:505-9).

Volume de la prostate et détection du cancer

Un groupe de recherche international dont faisaient partie les Drs Luc Valiquette et Pierre Karakiewicz, unité de pronostic du cancer et d’analyse de résultats, Université de Montréal, Québec, a évalué d’autres preuves de la relation entre le volume de la prostate et la détection du cancer dans le cadre d’une étude réunissant 3412 patients ayant subi une prostatectomie radicale. Le taux de PSA variait de 0,12 à 50 (médiane de 6,7), et le stade clinique de la tumeur se répartissait comme suit : T1c, 66,6 % des patients; T2, 32,4 %; et T3, 1 %. Le score de Gleason sur la biopsie était £6 pour 68,9 % des patients, égal à 7 pour 28 % et compris entre 8 et 10 pour 3,1 % d’entre eux, tandis que le volume de la prostate variait de 11 à 214 cm³ (médiane de 44 cm³).

L’association entre les facteurs prédictifs cliniques (PSA, stade clinique, score de Gleason sur la biopsie, volume de la prostate) et la présence d’un cancer à forte malignité (score de Gleason pathologique de 7) a été étudiée à l’aide de modèles de régression à une variable et de régression logistique à plusieurs variables dans lesquels un cancer à forte malignité avait été détecté chez 1806 patients (52,4 %) de la cohorte traitée par prostatectomie radicale. Les chercheurs ont également indiqué que la prévalence des cancers à forte malignité avait diminué significativement en fonction de l’augmentation du volume de la prostate dans l’analyse univariée (Q1 : volume de la prostate <34 cm³, 56,7 %; Q2 : 34-44 cm³, 56,8 %; Q3 : 45-58 cm³, 53,2 %; et Q4 : 59 cm³, 42,3 %). Outre le volume de la prostate, le score de Gleason sur la biopsie, le taux de PSA et le stade clinique se sont aussi révélés des facteurs prédictifs significatifs quant au risque de cancer de la prostate à forte malignité (p<0,005). Dans le cadre de l’analyse multivariée, ces facteurs prédictifs sont tous les quatre demeurés statistiquement significatifs (p<0,001).

Selon les investigateurs, cette analyse a démontré que le volume de la prostate confère un effet protecteur contre le cancer à forte malignité, résultats qui concordent avec ceux de l’étude PCPT. À la lumière de cette analyse, les chercheurs ont jugé qu’il était raisonnable de supposer que le taux accru de cancers de la prostate à forte malignité dans les petites glandes était lié au volume de la glande lors de l’étude PCPT.

D’autres preuves d’une différence d’échantillonnage ont émergé d’une étude de pathologie qui n’a pas encore été publiée et qui portait sur les données de l’étude PCPT. Les pièces de prostatectomie des hommes chez qui un cancer est apparu au cours de l’étude ont été évaluées par un groupe de pathologistes urologues. À l’issue de la comparaison des résultats à la biopsie et des résultats à la prostatectomie, le groupe d’experts a constaté que les cancers à forte malignité passés inaperçus à la biopsie étaient plus nombreux dans le groupe placebo; à l’examen visant à déterminer le degré de malignité sur les pièces de prostatectomie, plus de tumeurs ont été reclassées à la hausse dans le groupe placebo et, à la baisse dans le groupe finastéride; enfin, les cancers à forte malignité détectés sur les pièces de prostatectomie étaient passés inaperçus sur 50 % des biopsies dans le groupe placebo, comparativement à 29 % dans le groupe finastéride.

Résumant les répercussions cliniques des nouveaux résultats, le Dr Thompson a conclu sur ces mots : «ces données laissent à entendre qu’un tel traitement [par le finastéride] devrait être sérieusement envisagé à titre d’intervention de santé publique associée à une morbidité minimale ainsi qu’à d’autres bienfaits génito-urinaires et dont l’effet préventif contre le cancer est de surcroît clairement démontré. Compte tenu du très petit nombre d’essais cliniques qui établissent la preuve d’une efficacité contre le cancer de la prostate, il s’agit d’un progrès fort intéressant dans la maîtrise de la maladie.»

Évolution des opinions

Les données produites depuis la publication des résultats de l’étude PCPT ont déjà commencé à influencer les opinions des urologues faisant autorité. Le Dr Claus Roehrborn, professeur titulaire et directeur du service d’urologie, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, souligne que l’auteur d’un éditorial qui accompagnait le compte rendu de recherche initial de l’étude PCPT insistait alors sur la prévalence accrue des cancers à forte malignité et concluait en disant que «le finastéride ne semble pas une option intéressante pour la chimioprévention du cancer de la prostate» (Scardino PT. N Engl J Med 2003;349[3]:297-9). Deux ans plus tard, le même auteur concluait que «la chimioprévention du cancer de la prostate est à portée de main. Cela aura un profond retentissement sur la prise en charge [...] Le recours à la prostatectomie radicale et au traitement du cancer de la prostate nécessaires à la survie demeurera, mais le besoin devrait diminuer substantiellement dès lors que la chimioprévention sera établie et reconnue» (Scardino PT. Nat Clin Pract Urol 2005;2[8]:355).

Dans une étude clinique en cours, les chercheurs se proposent de déterminer les effets du traitement par l’inhibition de la 5 alpha-réductase sur le cancer de la prostate chez des hommes exposés à un risque élevé d’avoir ce cancer. Contrairement aux participants de l’étude PCPT, l’effectif de l’étude REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) regroupe des hommes jugés à risque de cancer de la prostate parce qu’ils doivent subir une biopsie de la prostate prescrite par l’évaluation clinique (taux élevé de PSA ou toucher rectal anormal). Même si les répercussions cliniques de l’étude REDUCE ne seront pas connues avant quelques années, «les inhibiteurs de la 5 alpha-réductase représentent une nouvelle option prometteuse dans la chimioprévention du cancer de la prostate», conclut le Dr Roehrborn.

Renouveau dans la prise en charge de l’hypertrophie bénigne de la prostate

Les progrès de la prise en charge de l’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) reposent notamment sur la reconnaissance de nouveaux facteurs contribuant à la progression de la maladie, la clarification du rôle de diverses options du traitement médicamenteux (y compris l’association d’agents) et l’étude des rapports entre l’HBP, les symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) et les dysfonctions sexuelles chez l’homme.

L’étude MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) a été la première à apporter des preuves que l’inflammation joue un rôle dans la progression de l’HBP, selon le Dr Steven Kaplan, chef, Institute for Bladder and Prostate Health, Weill Medical College, Cornell University, New York. Une analyse récente des données de cette étude a montré que la présence de signes d’inflammation chronique était associée à la survenue d’une rétention urinaire aiguë – association qui était significative (p=0,003) – ainsi qu’à une tendance vers une progression globale de la maladie (Roehrborn et al. Congrès de 2005 de l’AUA, résumé 1277).

D’autres preuves mettant en cause l’inflammation proviennent d’une étude selon laquelle une élévation du taux de la protéine C réactive pro-inflammatoire a été associée à une probabilité accrue de présenter trois SBAU ou plus. Des résultats d’études que l’on peut trouver dans la littérature (Novara et al. Eur Urol Suppl 2005;5:401-9) ou qui ont été présentés au congrès (Hrachowitz et al., résumé 1448; Penna et al., résumé 1451) ont également montré que l’HBP peut induire et entretenir un processus inflammatoire auto-immun chronique; de plus, il se pourrait que l’HBP soit étroitement associée à l’interleukine 17, une cytokine pro-inflammatoire, et stimule la libération en cascade de molécules pro-inflammatoires. «Ces données excitent la curiosité, mais je crois que le concept qui sous-tend le rôle de l’inflammation dans l’HBP reste à déterminer», signale le Dr Kaplan.

Il existe également une association encore indéfinie entre l’HBP et l’apoptose ou mort cellulaire programmée. Il a été démontré que l’HBP est associée à une réduction du taux d’apoptose, fait observer le Dr Kaplan. Des études indiquent que les inhibiteurs de la 5 alpha-réductase ont des effets pro-apoptotiques, mais la pertinence clinique de ces observations reste à explorer, poursuit-il.

Nouveaux facteurs associés à l’HBP

L’obésité apparaît comme un facteur qui entre aussi en jeu dans l’apparition et la progression de l’HBP. Ainsi, les données issues de la Baltimore Longitudinal Study of Aging ont mis en évidence une association significative (p<0,01) entre, d’une part, l’indice de masse corporelle (IMC) et, d’autre part, la sévérité des symptômes d’HBP et le volume prostatique (Parsons et al. Congrès 2005 de l’AUA, résumé 1278). Une autre étude récente a démontré qu’un tour de taille >90 cm était associé d’une manière significative (p=0,037) à un risque d’HBP et qu’un IMC ³25 et une obésité centrale majoraient significativement (p=0,008) le risque d’HBP (Lee et al. Obesity [Silver Spring] 2006;14[1]:172-9). «Les rapports entre l’obésité et l’HBP ainsi que les symptômes qui en résultent sont absolument stupéfiants, de commenter le Dr Kaplan. Les informations qui sont découvertes sur cette question sont fascinantes, et je pense qu’elles fournissent aux urologues une excellente occasion d’examiner, de comprendre et de moduler ce qui semble être un facteur très important dans l’HBP.»

La prévalence de l’HBP et des SBAU et celle des dysfonctions sexuelles augmentent avec l’âge. Ce trait commun a amené un nombre croissant d’experts en urologie à examiner de plus près les rapports entre les deux affections. «L’altération de la performance sexuelle demeure un effet indésirable de l’HBP, et le traitement produit souvent une amélioration clinique significative et une diminution des symptômes», de confirmer le Dr Kaplan.

Les données à notre disposition portent à croire que l’activité sympathique pourrait médier les SBAU et la dysfonction érectile. Étant donné cette possible étiologie commune, une stratégie thérapeutique qui vise les deux affections pourrait être avantageuse. Selon le Dr Kaplan, le traitement par un alpha-bloquant améliore la qualité de vie sur le plan sexuel chez des hommes souffrant d’HBP et de SBAU (Uckert et al. J Urol 2001;166[6]:2484-90). En outre, il a été démontré que le sildénafil – un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) – améliore les scores de symptômes urinaires (Kaplan SA. Urology 2004;63[3]:428-34; Sairam et al. BJU Int 2002;90[9]:836-9). Plusieurs études présentées dans le cadre des séances scientifiques du congrès ont corroboré l’efficacité de l’inhibition de la PDE5 dans le traitement des SBAU s’accompagnant de dysfonctions sexuelles. «Si on met ensemble toutes les données, on constate que le lien entre les dysfonctions sexuelles et les SBAU est plus qu’un phénomène lié à l’âge», soutient le Dr Kaplan.

Clarifier la conduite à tenir

L’étude MTOPS a éclairé le rôle de diverses options pharmacologiques dans le traitement de l’HBP et des SBAU. Il en est notamment ressorti des données convaincantes qui montrent que l’association d’un inhibiteur de la 5 alpha-réductase et d’un alpha-bloquant offre la meilleure protection contre la progression de l’HBP. La clarification du rôle de chacun des composés continue d’avancer depuis l’annonce des résultats de l’étude.

La poursuite de l’analyse des données de l’étude indique que la capacité des alpha-bloquants à prévenir la progression de l’HBP se borne aux prostates de petit volume, de noter le Dr Kaplan. En revanche, les inhibiteurs de la 5 alpha-réductase protègent contre la progression, quel que soit le volume de la prostate, un avantage étant observé chez les hommes dont la prostate est d’un volume >25 cm³.

De nouvelles données sur le rôle thérapeutique des inhibiteurs de la 5 alpha-réductase montrent que le traitement à long terme se traduit par une diminution cliniquement significative des symptômes. Il appert que la testostérone sérique exerce une influence déterminante sur le volume de la prostate et les symptômes d’HBP. Le traitement par un inhibiteur de la 5 alpha-réductase réduit les symptômes d’HBP avec une efficacité similaire pour l’ensemble des taux de testostérone initiaux (Marberger et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;91[4]:1323-8). En outre, ce sont les hommes dont les symptômes étaient le plus marqués au départ qui ont le plus bénéficié du traitement à long terme par un inhibiteur de la 5 alpha-réductase (Roehrborn et al. Congrès 2005 de l’AUA, résumé 1646).

Résumé

Les nouveaux éléments qui composent le paysage de la prise en charge de l’HBP et des SBAU connexes, y compris l’association de cette affection avec les dysfonctions sexuelles et avec d’autres facteurs comme l’obésité, commandent un renouvellement du point de vue clinique des urologues, estime le Dr Kaplan. L’imbrication de différentes affections qu’un nombre croissant de données tendent à confirmer semble indiquer que la désignation «dysfonction pelvienne masculine» serait peut-être plus appropriée pour décrire le tableau clinique observé chez les hommes. Les urologues doivent prendre l’initiative de cette transformation des perceptions et de la pratique clinique de manière à s’assurer que leurs patients reçoivent les meilleurs soins possibles pour leurs symptômes, de conclure le Dr Kaplan.