Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRIORITY PRESS - Le 31e Congrès annuel de la Société européenne de cardiologie

Barcelone, Espagne / 29 août-2 septembre 2009

Diminution de la mortalité totale

Lors de l’essai PLATO, 18 624 patients hospitalisés pour un SCA avec ou sans sus-décalage du segment ST ont été randomisés de façon à recevoir soit du ticagrelor à raison d’une dose d’attaque (DA) de 180 mg suivie d’une dose d’entretien de 90 mg 2 f.p.j., soit du clopidogrel à raison d’une DA de 300 ou 600 mg suivie d’une dose d’entretien de 75 mg/jour. Les deux antiplaquettaires s’ajoutaient à l’AAS. Le paramètre principal mixte regroupait les décès d’origine vasculaire, les infarctus du myocarde (IM) et les AVC. Au chapitre de l’innocuité, le paramètre principal était la survenue d’une hémorragie majeure.

Au terme du suivi de 12 mois, le ticagrelor a été associé à une diminution de 16 % du risque relatif de survenue du paramètre mixte par rapport au clopidogrel (HR de 0,84; IC à 95 % : 0,77-0,92; p<0,001). Contrairement aux études antérieures où l’on comparait deux antiplaquettaires, dont l’un était plus efficace que l’autre, cet avantage relatif n’a pas été associé à une différence significative quant au taux d’hémorragies majeures (11,6 % vs 11,2 %, respectivement; p=0,43). L’évaluation individuelle des composantes du paramètre mixte, chacune étant également un paramètre secondaire prévu au protocole, a mis en évidence un avantage significatif par rapport au clopidogrel dans tous les cas sauf celui des AVC (1,5 % vs 1,3 %; p=0,22).

Près des deux tiers des sujets randomisés (11 289) étaient porteurs d’un tuteur. Peu importe la stratification des thromboses, la supériorité de l’agent novateur était significative : thromboses prouvées (1,3 % sous ticagrelor vs 1,9 % sous clopidogrel; p=0,009); thromboses prouvées ou probables (2,2 % vs 2,9 %; p=0,02), ou thromboses prouvées, probables ou possibles (2,9 % vs 3,8 %; p=0,01). Comme le souligne l’investigateur principal, le D^r Lars Wallentin, Centre de recherche clinique d’Uppsala, Suède, la diminution relative de la mortalité est peut-être la conclusion la plus probante de l’étude PLATO, car la comparaison portait sur le schéma de référence actuel.

Par rapport au clopidogrel, l’avantage absolu de 1,1 % à 12 mois au chapitre des décès d’origine vasculaire (4,0 % vs 5,1 %) s’est traduit par une protection relative de 21 % (HR de 0,79; IC à 95 % : 0,69-0,91; p<0,001). Sur le plan de la mortalité toutes causes confondues, la différence absolue était d’ampleur similaire (4,5 % vs 5,9 %) et la réduction du risque relatif a atteint 22 % (HR de 0,78, IC à 95 % : 0,69-0,89; p<0,001).

Le prasugrel, qui agit sur la même voie que le ticagrelor, a également été associé à des effets antiplaquettaires plus marqués que le clopidogrel. Cependant, la diminution des événements cliniques observée lors de l’essai comparatif intitulé TRITON-TIMI 38 (TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet iNhibition with prasugrel — Thrombolysis In Myocardial Infarction) s’est accompagnée d’une augmentation de 32 % du risque relatif d’hémorragie majeure (HR de 1,32; IC à 95 % : 1,03-1,68; p=0,03), incluant une augmentation des hémorragies mortelles (0,4 % vs 0,1 %; p=0,002) (Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015).

«Avant cet essai, nous ne pensions pas qu’il était possible d’obtenir un effet antiplaquettaire plus marqué sans entraîner un taux inacceptable d’hémorragies. Cette étude est venue changer la donne, car c’est la première fois depuis 10 à 15 ans qu’un essai sur un antithrombotique montre une diminution de la mortalité totale.»

De meilleurs résultats chez les patients subissant une ICP

Il est également ressorti de l’essai CURRENT OASIS 7 (Clopidogrel optimal loading dose Usage to Reduce RecurrENT events/Optimal Antiplatelet Strategy for InterventionS) qu’activité antiplaquettaire ne rime pas nécessairement avec risque hémorragique. Lors de cet essai, 25 087 victimes d’un SCA qui devaient subir une intervention coronarienne percutanée (ICP) précoce ont été randomisées en fonction de deux facteurs. Le premier était la dose de clopidogrel (dose d’attaque de 600 mg suivie d’une dose d’entretien de 150 mg vs dose d’attaque de 300 mg suivie d’une dose d’entretien de 75 mg) et le second, la dose d’AAS (300 à 325 mg vs 75 à 100 mg). Le paramètre principal mixte était le même que celui de l’essai PLATO, soit le décès d’origine cardiovasculaire, l’IM ou l’AVC. Les hémorragies majeures constituaient le paramètre principal d’évaluation de l’innocuité.

Sur le plan du paramètre principal, la réduction de 0,2 % du risque absolu d’événement sous clopidogrel à forte dose, par rapport au clopidogrel à dose standard, ne s’est traduite que par une réduction non significative de 5 % du risque relatif (HR de 0,95; IC à 95 % : 0,84-1,07; p=n.s.). Cependant, les 7855 (31 %) sujets de cette étude n’ayant pas subi d’ICP représentaient une part beaucoup plus importante que ce à quoi l’on s’attendait. Lorsqu’ils ont été exclus de l’analyse, on a observé une réduction de 15 % du risque relatif (HR de 0,85; IC à 95 % : 0,74-0,99; p<0,01) de survenue du paramètre principal, celle-ci tenant en grande partie à la réduction de 22 % des IM (HR de 0,78; IC à 95 % : 0,64-0,95; p<0,01). En outre, chez les patients ayant subi une ICP qui ont reçu du clopidogrel à forte dose, on a enregistré une réduction de 42 % du risque relatif de thrombose sur tuteur prouvée (HR de 0,58; IC à 95 % : 0,42-0,79; p=0,001). Comme dans l’essai PLATO, il n’y avait aucune différence significative entre les deux groupes quant aux hémorragies majeures (0,5 % dans les deux groupes).

En revanche, le traitement à forte dose par l’AAS n’a pas été associé à un bénéfice plus marqué dans l’ensemble de la population, tant chez ceux qui n’ont pas subi d’ICP que chez ceux qui en ont subi une. De l’avis de l’auteur principal, le D^r Shamir Mehta, professeur agrégé, département de médecine (cardiologie), McMaster University, Hamilton, Ontario, les résultats de l’étude CURRENT OASIS 7 modifieront la pratique, car le traitement par le clopidogrel à forte dose a réduit les risques cliniques sans causer d’hémorragies majeures.

«Il suffit de passer de un à deux comprimés par jour [de clopidogrel]. Les répercussions sur le coût sont pratiquement négligeables, tandis que les bénéfices, eux, sont importants. Cette mesure toute simple pourrait améliorer l’issue clinique chez les patients ayant subi une ICP.»

Absence d’interaction avec les IPP

Comme on l’a souligné au congrès, une analyse rétrospective détaillée portant sur des patients ayant reçu un inhibiteur du récepteur P2Y12 lors d’essais cliniques d’envergure n’a mis en évidence aucune interaction significative avec l’utilisation concomitante d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP). Cette analyse visait à trancher une vive controverse soulevée par une étude d’observation il y a près de deux ans. Elle regroupait les données de 13 608 sujets de l’essai TRITON-TIMI 38 et celles de 201 sujets de l’essai de moindre envergure PRINCIPLE-TIMI 44 (Prasugrel compared with high-loading and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned PCI: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction). La nouvelle analyse n’a finalement objectivé aucune différence significative dans les résultats lorsque les patients sous IPP, qui représentaient environ le tiers des patients évalués, ont été comparés aux patients ne recevant pas d’IPP. Cette conclusion valait à la fois pour le clopidogrel et le prasugrel.

«Ces données commencent à rassurer les cliniciens quant à l’innocuité de ces deux classes de médicaments administrées en concomitance chez les patients pour qui les deux sont clairement indiquées», explique l’auteure principale de l’étude, la D^re Michelle L. O’Donoghue, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.

Résumé

Les données montrant que des antiplaquettaires plus puissants peuvent exercer une activité antithrombotique plus marquée sans pour autant augmenter significativement le risque d’hémorragie majeure confirment que nous avons fait des progrès pour ce qui est de réduire le risque d’événement vasculaire chez les victimes d’un SCA. Les résultats de l’essai PLATO revêtent une importance particulière du fait qu’ils ont associé le médicament à l’étude avec une diminution de la mortalité toutes causes confondues, résultat difficile à obtenir dans les essais où l’on compare deux agents actifs. On dispose maintenant de données prouvant qu’il suffit de doubler les doses d’attaque et d’entretien de clopidogrel pour réduire davantage le risque chez les patients ayant subi une ICP. Cette mesure, que l’on peut appliquer dès maintenant, est un tremplin vers une meilleure prise en charge du patient. Par ailleurs, l’absence d’effet des IPP sur le traitement antiplaquettaire est rassurante pour une population dans laquelle l’utilisation d’un IPP est monnaie courante.