Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Le 9e Congrès international sur la pharmacothérapie de l’infection à VIH (HIV9)

Glasgow, Écosse / 9-13 novembre 2008

Le D^r David Hardy, directeur de la division des maladies infectieuses, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, Californie, a présenté les données à 96 semaines de MOTIVATE 1 et 2 (Maraviroc vs. Optimized Therapy in Viremic Antiretroviral Treatment Experienced Patients), essais de phase IIb et III menés à double insu avec randomisation et placebo. Avec tout agent anti-VIH doté d’un nouveau mode d’action, insiste-t-il, la perspective à long terme est cruciale, car elle nous permet de comprendre la durabilité de l’efficacité, en plus de préciser la toxicité et les effets indésirables à long terme du médicament.

Suppression virale à long terme

En sa qualité de premier antagoniste du récepteur de chimiokine 5 (CCR5) homologué, indiqué chez les patients déjà traités, le maraviroc exerce son action antivirale précisément contre le VIH-1 à tropisme CCR5. Lors d’une première analyse à 48 semaines des essais MOTIVATE 1 (601 patients aux États-Unis et au Canada) et MOTIVATE 2 (474 patients en Europe, en Australie et aux États-Unis), rappelle le D^r Hardy, le maraviroc une ou deux fois/jour, ajouté à un traitement de fond optimisé (TFO) en fonction des antécédents et de la résistance thérapeutiques, avait fait montre d’une «efficacité virologique et immunologique significativement plus grande que l’association placebo-TFO, tout en offrant une innocuité comparable à celle du traitement avec placebo.»

Ces résultats ont été confirmés de belle façon par les données à 96 semaines. «L’association maraviroc-TFO amène une suppression virale durable, pendant 96 semaines, chez des porteurs du VIH-1 à tropisme R5 ayant déjà été traités; chez la grande majorité (87 %) des patients traités deux fois/jour, l’avirémie constatée après 48 semaines était toujours présente après 96 semaines.»

Les trois groupes des essais MOTIVATE

Les essais MOTIVATE ont été menés suivant un plan identique qui comprenait trois groupes : TFO et placebo; TFO et maraviroc à 150 mg une fois/jour; TFO et maraviroc à 150 mg deux fois/jour.

Pour être admis, les patients devaient avoir déjà été traités, être porteurs d’un VIH-1 à tropisme R5 exclusif selon un test de tropisme et présenter une charge virale (CV) d’au moins 5000 copies d’ARN du VIH-1/mL. Toute trace d’infection par un virus à tropisme X4 motivait l’exclusion du patient; le tropisme X4 apparaît généralement à une phase plus avancée de la maladie, tandis que le VIH-1 à tropisme R5 prédomine aux premiers stades de l’infection. Les autres critères d’admissibilité étaient les suivants : schéma antirétroviral stable avant l’étude ou absence de traitement antirétroviral depuis au moins quatre semaines, et résistance et/ou exposition pendant au moins six mois à un antirétroviral de trois classes différentes (ou deux dans le cas des inhibiteurs de la protéase).

Après 48 semaines, près de la moitié des sujets sous traitement actif (43,2 % des sujets traités une fois/jour et 45,5 % des sujets traités deux fois/jour) présentaient moins de 50 copies de l’ARN du VIH-1/mL, CV jugée indécelable. Les sujets ayant obtenu cette CV étaient moins nombreux dans le groupe placebo (16,7 %), et l’écart était significatif (p<0,001). Partant, lorsque le dernier patient randomisé est parvenu à la 48e semaine de traitement, le code a été levé, et on a offert à tous les sujets la possibilité de passer à un traitement ouvert par le maraviroc.

Analyses à 96 semaines

Après une mise en commun, les paramètres des essais MOTIVATE 1 et 2 ont fait l’objet de deux analyses à 96 semaines, explique le D^r Hardy : d’abord, une analyse d’efficacité, qui porte sur les sujets traités par le maraviroc une ou deux fois/jour, dont la CV était indécelable (<50 copies de l’ARN du VIH-1/mL) à 48 semaines et qui ont été suivis jusqu’à la 96e semaine. On a également mené une analyse d’innocuité sur l’ensemble des données recueillies. Les données sur le traitement ouvert ont été exclues de cette analyse.

À la 96e semaine, signale le Dr Hardy, «la suppression virale demeurait bonne», puisque 41,3 % des sujets traités une fois/jour et 38,9 % des sujets traités deux fois/jour présentaient <50 copies de l’ARN du VIH-1/mL, contre 7,2 % des témoins sous placebo. Les patients non parvenus au terme de l’essai ont été rangés au nombre des échecs.

Voyons maintenant les résultats cliniques à la 96e semaine. Parmi les patients qui présentaient <50 copies de l’ARN du VIH-1/mL à la 48e semaine, 81,4 % des 172 sujets qui prenaient du maraviroc une fois/jour à l’insu ou en traitement ouvert et 86,7 % des sujets traités deux fois/jour se maintenaient à ce niveau, tandis que la CV s’était élevée chez 10,5 % et 9,9 % des sujets, respectivement, pour atteindre de 50 à 400 copies de l’ARN du VIH-1/mL. On a mis fin au traitement pour cause d’inefficacité, c’est-à-dire lorsque les copies de l’ARN du VIH-1 étaient au moins trois fois plus nombreuses qu’au départ, chez 1,2 % et 0,6 % des sujets seulement. Sont exclus de cette analyse les patients chez lesquels on a mis fin au traitement actif pour des raisons non liées à l’efficacité (quatre pour cause d’effets indésirables, huit sujets perdus de vue et quatre pour d’autres raisons).

Exposition plus longue dans les groupes sous traitement actif

En ce qui a trait à l’exposition de longue durée au médicament à l’étude, le D^r Hardy précise que les différences significatives (20 semaines dans le groupe placebo et 48 semaines dans les deux groupes sous traitement actif) tiennent à un taux d’échec plus élevé chez les témoins sous placebo. «À la fin du traitement à l’insu, les patients traités par le maraviroc une ou deux fois/jour avaient été exposés au médicament presque quatre fois plus longtemps que les patients du groupe placebo.»

Par ailleurs, mentionne le D^r Hardy, on n’a pas décelé plus de cancers dans les groupes maraviroc après 48 semaines et à la fin du traitement à l’insu; par contre, on en a détecté davantage dans le groupe placebo.

Pour ce qui est des cancers précisément liés à une infection, le plus fréquent a été le cancer anal suivi du sarcome de Kaposi et des lymphomes. On n’a pas observé de différence entre les groupes maraviroc et placebo quant à la nature des néoplasmes non liés à une infection. Enfin, au terme du traitement à l’insu, rien ne semblait indiquer que cet agent augmentait le risque d’événements opportunistes ou de catégorie C (infection ou maladie marquant l’entrée dans le SIDA).

Innocuité : rien de nouveau à signaler

Les analyses après regroupement n’ont mis en lumière aucun problème d’innocuité nouveau ou particulier. La fréquence des événements de catégorie C, des cancers et des anomalies fonctionnelles hépatiques est similaire dans les groupes traités, même avant correction en fonction de l’exposition plus longue dans les groupes maraviroc; on note une baisse de l’incidence de ces événements après la 48e semaine.

À la 48e semaine, l’incidence apparemment plus élevée de rhinopharyngites et d’infections des voies respiratoires supérieures chez les patients sous traitement actif par rapport aux témoins sous placebo a soulevé quelques inquiétudes, mais après correction en fonction de l’exposition, on a constaté qu’il n’y avait somme toute pas de différence par rapport au groupe placebo.

La suppression du VIH-1 à <400 et <50 copies/mL s’est maintenue jusqu’à la 96e semaine chez un plus grand nombre de patients des groupes maraviroc que du groupe placebo. En outre, on a déploré moins d’échecs virologiques entre la 48e et la 96e semaine dans les groupes maraviroc que dans le groupe placebo. Quant à l’incidence des effets indésirables graves, des événements de catégorie C et des cancers, elle est comparable d’un groupe à l’autre, même avant correction en fonction de l’exposition, nettement plus longue chez les sujets sous maraviroc que chez les témoins sous placebo.

Résumé

L’association maraviroc-TFO a amené une «suppression virale durable», insiste le D^r Hardy, pendant une période ayant atteint 96 semaines chez des porteurs du VIH-1 à tropisme R5 déjà traités. En effet, pas moins de 87 % des patients traités deux fois/jour et avirémiques après 48 semaines l’étaient toujours après 96 semaines.

Comme le rappelle le D^r Hardy, le maraviroc avait augmenté de manière significative le nombre de cellules CD4 à la 48e semaine. Ce nombre était différent à la 96e semaine, mais l’analyse de cet écart n’est pas encore terminée, fait-il observer.

Le P^r Juergen Rockstroh, Université de Bonn, Allemagne, souligne pour sa part que les antagonistes du CCR5 tel le maraviroc «sont des antirétroviraux prometteurs» et que le maraviroc «est très bien toléré et ne pose pas de problème d’innocuité particulier en association avec d’autres antirétroviraux». Les résultats des essais en cours et l’accessibilité des tests de tropisme en clinique détermineront si le maraviroc peut être prescrit plus tôt dans la prise en charge de l’infection à VIH, ajoute-t-il.

Le P^r Yves Lévy, Hôpital Henri-Mondor, Paris, France, évoque la possibilité que le maraviroc stoppe la migration des cellules CCR5+ dans les tissus. Voilà qui aurait pour effet d’augmenter le nombre de cellules CD4+ en circulation ou de prévenir leur destruction par le VIH dans les tissus.

«Nous avons besoin d’interventions qui, en maximisant non seulement la suppression virale, mais aussi la reconstitution immunitaire, pourront prévenir les méfaits de l’activation chronique du système immunitaire. Ainsi, conclut le P^r Lévy, la préservation des cellules CD4+ par la suppression virale ainsi que la stimulation de la régénération des lymphocytes T pourraient venir s’ajouter aux objectifs du traitement anti-VIH.»