Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Congrès mondial sur le traitement et la recherche en sclérose en plaques (ACTRIMS-ECTRIMS-LACTRIMS)

Montréal, Québec / 17-20 septembre 2008

Les traitements de fond ont amélioré la prise en charge de la sclérose en plaques (SEP). En effet, leur mise en route précoce (dès la première crise) a réduit la fréquence des poussées et ralenti la progression de la maladie. Le bien-fondé du traitement de fond précoce de la SEP s’appuie sur des arguments cliniques, radiologiques et histologiques.

Vu la chronicité de la SEP, les traitements doivent être à la fois efficaces et sûrs à long terme. On commence justement à publier des données à long terme qui attestent l’efficacité des traitements de fond et témoignent d’une bonne observance sur une période pouvant atteindre 15 ans. Enfin, une étude de 96 semaines a montré que dans la SEP rémittente active malgré l’interféron bêta-1a (IFNß-1a), l’ajout de méthylprednisolone fortement dosée pourrait réduire la fréquence des poussées.

Traitement de la SEP : les leçons de l’expérience

On peut tirer bien des leçons des essais cliniques et des études d’observation sur le traitement de la SEP, affirme le D^r Chris Polman, Centre médical de l’Université VU, Amsterdam, Pays-Bas. Les paramètres principaux des études pivots sont certes révélateurs, mais «les critères secondaires nous en apprennent beaucoup plus», fait-il remarquer. Ainsi, les essais pivots sur les IFNß ont fait ressortir une baisse appréciable des lésions en T2 et des trous noirs en T1 chez les sujets sous traitement actif ainsi qu’un écart significatif entre les IFNß et le placebo au chapitre des résultats obtenus chez les patients exempts, au départ, de lésions prenant le gadolinium (Gd+).

Les essais cliniques ont également conduit à d’autres observations importantes, notamment sur l’utilité de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour tracer le profil de la maladie et de la réponse au traitement, sur le lien entre le développement d’anticorps neutralisants et l’augmentation du nombre de poussées ainsi que sur l’innocuité du traitement, à savoir les risques d’hémopathie maligne, de phénomène auto-immun et d’infection, qui influent sur la sélection des patients, souligne le D^r Polman. Toutefois, certaines questions demeurent en suspens, car elles ne relèvent pas des essais cliniques avec randomisation. Ainsi, peut-être devra-t-on mener des études d’observation (en situation réelle) pour déterminer les effets à long terme des traitements et corriger l’effet du traitement en fonction des abandons en cours d’essais cliniques.

Les paramètres lésionnels obtenus par IRM permettraient, semble-t-il, de prédire l’effet du traitement sur l’incidence des poussées, avance le D^r B.H. Boden, Service de radiologie, Centre médical de l’Université VU, Amsterdam. En examinant des données tirées d’un essai avec placebo sur l’IFNß-1a ayant réuni 345 patients atteints de SEP rémittente, il a constaté que divers paramètres de l’IRM étaient annonciateurs de l’issue clinique. Par exemple, le volume lésionnel Gd+ et en T2 de départ laissait entrevoir la fréquence annualisée des poussées sur deux ans. De plus, il y avait un lien significatif entre la variation du volume des lésions Gd+ pendant la première année et la fréquence annualisée des poussées pendant la deuxième année du suivi. Le ratio des trous noirs (hyposignaux en T1/T2) de départ permettait de prédire la variation de la cote sur l’échelle étendue d’incapacité (EDSS, pour Expanded Disability Status Scale). Dans le cas de l’atrophie, le volume initial des lésions Gd+ en T2 et hypointenses en T1 revêt une valeur prédictive indépendante significative, soutient le D^r Boden.

L’imagerie MTR (transfert de magnétisation) de l’ensemble du cerveau, qui mesure l’intégrité tissulaire, pourrait se révéler encore plus utile que l’IRM classique pour prédire l’évolution de la maladie, estime la D^re Nancy Richert, section de neuroimagerie des National Institutes of Health, Bethesda, Maryland. Une étude rétrospective sur cinq ans qui regroupait 31 patients atteints de SEP rémittente lui a permis de constater que l’imagerie MTR prédisait mieux l’incapacité clinique que l’IRM classique, y compris chez les personnes traitées par des agents qui réduisent le nombre de nouvelles lésions.

Données sur 15 ans témoignant d’un bénéfice soutenu

Selon de multiples études à long terme, l’IFNß-1a ou l’acétate de glatiramère (AG) administrés longtemps et sans interruption dans la SEP rémittente demeurent efficaces pour prévenir les poussées, ralentir la progression de la maladie et préserver la capacité ambulatoire. Dans l’une de ces études, l’essai ouvert prospectif sur l’AG mené aux États-Unis, on a suivi une population sous AG en continu pendant une période ayant atteint 15 ans. Le D^r Corey Ford, Département de neurologie, University of New Mexico School of Medicine, Albuquerque, a concentré son analyse sur 100 sujets ayant poursuivi, jusqu’en février 2008, un traitement par l’AG à 20 mg par voie sous-cutanée (s.-c.) une fois par jour.

Sur la période de 15 ans, la fréquence annuelle des poussées a diminué : elle se situait à 1,12 (±0,82) avant l’amorce du traitement par l’AG et à 0,25 (±0,34) lors de la dernière évaluation. Quant à la cote EDSS moyenne, elle s’établissait à 2,5 (±1,3) au début du traitement par l’AG, contre 3,1 (±2,1) lors de la dernière évaluation. La cote EDSS s’était améliorée ou stabilisée chez 57 % de la cohorte toujours sous observation. Enfin, même si la SEP était présente dans cette cohorte depuis 22 ans en moyenne, 65 % des sujets n’avaient pas encore atteint le stade de SEP progressive secondaire à la 15e année de l’étude.

«Les patients qui continuent à prendre leur médicament et le tolèrent – ce qui est manifestement le cas s’ils peuvent le prendre pendant 15 ans – s’en sortent plutôt bien, considère le D^r Ford. Les patients ne répondent pas tous au traitement pendant une si longue période, mais c’est souvent le cas. Dans l’ensemble de cette cohorte, la progression de l’incapacité et de la maladie est plus lente que dans les études sur l’évolution naturelle de la SEP. À titre d’exemple, par rapport à ce que laisserait présager l’évolution naturelle de la maladie, environ la moitié seulement des patients atteignent la cote EDSS 6 (ce qui signifie qu’ils marchent avec une canne). En moyenne, les cotes d’incapacité n’ont pour ainsi dire pas bougé, et chez les deux tiers des sujets, la SEP n’a pas évolué vers la forme progressive secondaire.»

Selon une étude rétrospective ouverte sur 15 ans relative au traitement de la SEP rémittente au moyen d’IFNß-1a par voie intramusculaire (i.m.), l’incapacité a progressé moins rapidement et la qualité de vie s’est améliorée chez les sujets traités par l’IFNß-1a par rapport à ceux qui ne recevaient pas ce traitement.

Les 136 sujets admis à l’étude ASSURANCE (Assessment of Drug Utilization Early Treatment and Clinical Outcomes), période d’observation ultérieure à l’essai de phase III MSCRG (Multiple Sclerosis Collaborative Research Group), ont été suivis pendant une médiane de 16,3 ans. Au total, 122 des patients admis étaient encore en vie, et 46 % d’entre eux prenaient de l’IFNß-1a depuis une médiane de 13,3 ans. Voici les résultats présentés par le chercheur principal, le D^r Robert Bermel, Mellen Center for Multiple Sclerosis Treatment and Research, Cleveland Clinic, Ohio :

• La cote EDSS a varié en moyenne de 2,3 chez les sujets sous IFNß-1a, par rapport à 3,3 chez ceux qui ne recevaient pas ce traitement (p=0,011), ce qui témoigne d’une progression moins rapide de l’incapacité chez les sujets sous traitement actif.

• Les patients dont l’incapacité a évolué vers les cotes EDSS 4 (64 % vs 83 %; p=0,06), EDSS 6 (32 % vs 62 %; p=0,007) et EDSS 7 (9 % vs 33 %; p=0,008) étaient moins nombreux dans le groupe IFNß-1a que dans le groupe non traité par cette substance; 18 % de la cohorte ne recevait aucun traitement.

• Le groupe sous IFNß-1a a obtenu des résultats significativement meilleurs sur les plans suivants : qualité de vie évaluée à l’aide du volet physique du questionnaire SF-36 (p<0,0001), autonomie pour les soins personnels (p=0,0019) et autonomie dans la vie quotidienne (p=0,031).

Efficacité de la dose dans la SEP rémittente

Le P^r Giancarlo Comi, Département de neurologie, Università Vita-Salute San Raffaele, Istituto scientifico universitario San Raffaele Milan, Italie, a présenté les résultats de l’étude FORTE, dans laquelle on a comparé une dose d’AG plus forte (40 mg) que la dose de 20 mg homologuée. Dans la SEP certaine, les deux doses ont diminué avec une égale efficacité la fréquence des poussées et le nombre de lésions Gd+ en T1, indique le P^r Comi. «Les deux doses ont amené un recul remarquable, par rapport aux valeurs de départ, de l’activité constatée tant cliniquement que par IRM», a-t-il ajouté.

Menée dans 136 établissements de divers pays, cette étude a réuni 1155 patients atteints d’une SEP certaine et ayant subi au moins une poussée attestée au cours des 12 mois ayant précédé la sélection ou deux poussées attestées au cours des 24 mois ayant précédé la sélection. Après randomisation, ils ont reçu une des deux doses et ont été suivis pendant 12 mois.

La fréquence annualisée moyenne des poussées confirmées a été, selon l’analyse en intention de traiter, de 0,33 dans le groupe traité par 20 mg et de 0,35 dans le groupe traité par 40 mg (^p=0,4859). Si l’on s’en tient aux sujets qui ont participé à l’étude jusqu’à la fin (534 dans le groupe 20 mg et 490 dans le groupe 40 mg), la fréquence annualisée moyenne des poussées est identique dans les deux groupes, soit 0,27. Pour ce qui est de la proportion de sujets exempts de poussées, elle se chiffre à 77,6 % dans le groupe 20 mg et à 77,0 % dans le groupe 40 mg.

Les deux doses ont réduit le nombre moyen de lésions Gd+ en T1 et les nouvelles lésions en T2 au fil du temps, mais la baisse a semblé plus rapide pendant le premier trimestre dans le groupe 40 mg. L’atrophie cérébrale a diminué de 0,58 % et de 0,53 %, respectivement, dans les groupes 20 mg et 40 mg.

Les deux doses ont été bien tolérées. Le profil d’innocuité rappelle le tableau observé lors d’autres essais sur l’AG à 20 mg; les cessations de traitement ont été plus nombreuses chez les sujets sous forte dose en raison de réactions plus fréquentes au point d’injection.

Diminution des poussées sur huit ans grâce à une forte adhésion au traitement

En étudiant le traitement de la SEP rémittente précoce par quatre immunomodulateurs, la D^re Judith Haas, Service de neurologie, Hôpital juif, Berlin, Allemagne, a constaté que les patients continuaient de bien observer leur traitement après huit ans. Elle a évalué une base de données cliniques portant sur 285 patients traités par l’IFNß-1a i.m., l’IFNß-1b s.-c., l’IFNß-1a s.-c. ou l’AG. «Plus la période d’observation est longue, plus l’adhésion au traitement gagne en importance, fait remarquer la D^re Haas. Au cours d’un traitement à long terme, ce ne sont pas les effets indésirables, mais bien le manque d’efficacité qui motive le plus souvent l’arrêt, le changement ou l’intensification du traitement.»

Après huit ans, 29,1 % des patients sous AG poursuivaient toujours leur traitement initial, contre 13,8 % des patients traités d’emblée par l’IFNß-1a i.m. (p=0,02), 18,2 % des patients traités d’emblée par l’IFNß-1b s.-c. (p=n.s.) et 18,4 % des patients traités d’emblée par l’IFNß-1a s.-c. (p=n.s.). La cause d’abandon la plus fréquente dans les groupes IFNß était le changement de traitement (de 61,4 % à 71,4 %); en revanche, la plupart des sujets sous AG rangés dans le groupe des abandons ont simplement été perdus de vue. On n’observe pas de différence significative entre les quatre groupes au chapitre de la fréquence de l’intensification du traitement.

Chaque traitement a été associé à une baisse significative de la fréquence annuelle moyenne des poussées après huit années d’utilisation ininterrompue comparativement aux deux années antérieures au début du traitement. Des quatre groupes, c’est le groupe AG qui a affiché la fréquence annuelle de poussées la plus faible lors de toutes les évaluations; par ailleurs, lors de l’évaluation réalisée après quatre et huit ans, la fréquence des poussées était significativement moins élevée dans le groupe AG que dans le groupe IFNß-1a s.-c. Aucun écart significatif entre les groupes ne s’est dégagé quant à la variation de la cote EDSS au cours des huit années.

Les résultats de cette étude à long terme «peuvent orienter judicieusement le choix du traitement immunomodulateur initial», conclut la D^re Haas.

Bénéfice clinique étayé par la SRM et l’IRM

Comme le rapporte le D^r Douglas L. Arnold, Institut et hôpital neurologiques de Montréal, , Québec, qui a exposé des données sur un sous-groupe de sujets de l’essai PreCISe soumis à une spectroscopie par résonance magnétique (SRM), un traitement précoce par l’AG a diminué l’atteinte axonale consécutive à la survenue d’un syndrome clinique isolé (SCI).

PreCISe est un essai prospectif multinational avec randomisation réalisé chez 481 patients ayant subi un SCI et dont l’examen IRM évoquait la SEP. Les patients admissibles avaient subi une crise unifocale unique au cours des 90 jours ayant précédé l’inscription et présentaient un cliché positif d’IRM du cerveau (<u>></u>2 lésions pondérées en T2 de <u>></u>6 mm) au moment de la présélection.

La phase à double insu durait 36 mois, pendant lesquels les patients recevaient, après randomisation, de l’AG à 20 mg par jour par voie s.-c. ou un placebo, à moins qu’ils subissent une seconde crise et reçoivent un diagnostic de SEP cliniquement certaine (SEPCC). Les chercheurs avaient prévu une analyse provisoire après 2,4 ans; à ce moment, on a mis fin à la phase à double insu, car on s’est rendu compte que les cas d’évolution vers la SEPCC étaient significativement moins nombreux chez les sujets sous AG. Au moment de cette interruption, l’AG avait fait diminuer de 45 % le risque d’évolution vers la SEPCC par rapport au placebo (p<0,0005).

La sous-étude sur la SRM a porté sur 34 patients et avait pour objet l’évaluation de l’éventuel effet neuroprotecteur de l’AG selon la densité du N-acétyl-aspartate (NAA), marqueur de l’intégrité neuroaxonale. Après 12 mois, on a observé une réduction de 0,33 du rapport NAA/créatine dans le groupe placebo, tandis que cette valeur s’était accrue de 0,14 dans le groupe AG (p=0,03). Après 24 mois, ces variations étaient toujours présentes, mais la différence entre les deux groupes n’était plus significative sur le plan statistique en raison du nombre peu élevé de sujets (p=0,15). Sur le plan de l’atrophie cérébrale, on n’a pas noté d’écart significatif entre les groupes après 12 ni après 24 mois.

Les résultats de la sous-étude sur la SRM permettent de présumer que «l’AG a réduit la souffrance axonale et contribué à la préservation des neurones, même au tout début de la SEP [après une seule crise], avance le D^r Arnold. La SRM a rendu compte de l’intégrité neuronale avec plus de sensibilité que la mesure de l’atrophie», probablement parce que l’atteinte neuroaxonale était encore essentiellement sublétale à ce stade précoce de la maladie.

Données les plus récentes sur l’innocuité et l’efficacité

À la fin de juin 2008, plus de 31 800 patients étaient traités par le natalizumab dans le monde, 13 900 y avaient été exposés pendant au moins un an et 6600, pendant au moins 18 mois. On a signalé deux cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) dans l’Union européenne, dont l’un implique un patient qui n’avait jamais été traité avant de prendre du natalizumab. Les deux cas ont été confirmés, ont précisé les chercheurs, par la mise au jour de l’ADN du virus JC dans le liquide céphalorachidien. Ces derniers estiment toutefois qu’on ne peut prédire avec fiabilité le risque réel de LMP, car les cas d’infection sont trop rares et les patients traités par le natalizumab, trop peu nombreux. Le D^r Ralf Gold, Clinique universitaire de Bochum, Hôpital St-Joseph, Bochum, Allemagne, recommande aux médecins de ne pas prescrire le natalizumab à un patient qui présente de nouveaux signes ou symptômes de SEP, sauf si la possibilité d’activation du virus JC a été exclue.

Une analyse ultérieure à l’étude AFFIRM révèle que le natalizumab a accru, par rapport au placebo, la proportion de patients exempts de manifestations pathologiques sur une période de deux ans, souligne la D^re Eva Havrdova, Hôpital général universitaire, Prague, République tchèque. AFFIRM est un essai à double insu lors duquel 942 patients atteints de SEP rémittente ont reçu, après randomisation suivant un rapport 2:1, du natalizumab à 300 mg ou un placebo i.v. une fois toutes les quatre semaines pendant une période maximale de 116 semaines. Après deux ans, le nombre de sujets chez lesquels la maladie était inactive, tant à l’examen clinique qu’à l’examen IRM, était au-delà de quatre fois plus élevé dans le groupe natalizumab que dans le groupe placebo (36,7 % vs 7,2 %; p<0,0001). Dans le sous-groupe de 205 patients dont la SEP était fortement active, la maladie était inactive, tant à l’examen clinique qu’à l’examen IRM, chez 27,4 % des patients sous natalizumab après deux ans, comparativement à 1,7 % des témoins sous placebo (p<0,0001).

Corticothérapie fortement dosée

La méthylprednisolone fortement dosée comme appoint à l’IFNß-1a a réduit de manière significative la fréquence des poussées par rapport au placebo chez des patients atteints de SEP rémittente, cliniquement active pendant un traitement par l’IFNß-1a, annonce le D^r Per Soelberg Sorensen, Centre de recherche danois sur la sclérose en plaques, Rigshospitalet, Copenhague, Danemark. Au total, 130 sujets traités par l’IFNß-1a et ayant subi au moins une poussée au cours des 12 mois précédents ont pris part à l’étude. Après randomisation, ils ont reçu de la méthylprednisolone à 200 mg par jour pendant cinq jours toutes les quatre semaines ou un placebo en association avec l’IFNß-1a à 44 µg trois fois par semaine pendant 96 semaines.

Le taux annuel des poussées a été 62 % moins élevé dans le groupe méthylprednisolone que dans le groupe placebo (0,22 vs 0,59; p<0,0001). En outre, la proportion de patients exempts de poussée s’est accrue de 60 % dans le groupe méthylprednisolone (0,70 vs 0,28; p<0,0001). «Un traitement mensuel par la méthylprednisolone pourrait être envisagé dans la SEP rémittente qui demeure active malgré l’IFNß-1a, observe le D^r Sorensen. Cette voie mérite d’être explorée.»

Nous connaîtrons, début 2009, les résultats d’un vaste essai avec placebo mené en Europe sur le traitement cyclique par la méthylprednisolone à titre d’appoint à l’IFNß-1a chez des patients souffrant de SEP rémittente qui en sont à leur premier traitement.