Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - Compte rendu de communications récentes discutées lors de congrès médicaux ou dans la littérature médicale évaluée par les pairs

Mai 2011

La possibilité d’enrayer le psoriasis et d’autres processus inflammatoires grâce à des agents biologiques très ciblés – dont les premiers ont été les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (anti-TNFa) – a constitué une percée pour les cas réfractaires. Toutefois, dans le psoriasis, les agents biologiques, dont l’activité extra-cutanée est hétérogène, ont des profils d’innocuité si différents qu’il est très difficile de les comparer. Il ne suffit pas d’énumérer les risques, il faut en comparer la fréquence et la gravité potentielle.

Le fait qu’on ait observé une augmentation modeste mais mesurable du risque d’événement cardiovasculaire (CV) sous l’effet d’inhibiteurs des interleukines 12/23 (anti-IL 12/23) a replacé cet enjeu à l’avant-plan. Les craintes au sujet d’un risque CV ne sont pas nouvelles. Lors des essais de phase II sur l’ustekinumab et le briakinumab, les deux anti-IL 12/23 les plus étudiés en recherche clinique, on avait déjà détecté un taux accru d’événements CV dans les groupes sous traitement actif. Les taux d’événements CV majeurs (ECVM) étaient plus élevés chez les patients sous traitement, en particulier durant la période initiale, que chez les patients sous placebo. Bien que non significatives sur le plan statistique, ces différences étaient systématiques, et aucun ECVM n’est survenu sous placebo.

Événements CV majeurs

Selon les données présentées au cours des 18 derniers mois lors de plusieurs congrès internationaux de dermatologie, dont les congrès annuels de l’Académie européenne de dermatologie et de vénéréologie de 2009 et de l’American Academy of Dermatology (AAD) de 2011, les ECVM – qui comprennent les infarctus du myocarde (IM), les AVC ou la mort subite d’origine cardiaque – sont survenus à un taux variant de 0,44 à 1,44/100 années-patients de suivi pour l’ustekinumab. Bien que les données d’une vaste étude populationnelle prospective indiquent que le psoriasis est en soi associé à un risque CV accru – l’écart pour le taux d’ECVM étant estimé à 10 % chez les sujets de 60 ans atteints d’un psoriasis léger ou modéré (Gelfand et al. JAMA 2006;1735-41) – l’effet de l’ustekinumab a été observé indépendamment de ce facteur, puisque la totalité des sujets des essais cliniques souffraient au départ de psoriasis.

Le D^r Craig Leonardi, professeur adjoint de clinique en dermatologie, St. Louis University, Missouri, voit dans ces résultats systématiques un «déséquilibre». À titre de co-investigateur des essais sur l’ustekinumab, le D^r Leonardi, qui a formulé ces préoccupations au Congrès de la Skin Disease Education Foundation de 2011, estime que le risque accru d’ECVM n’empêche pas le recours approprié à cet agent, mais vient souligner les limites de nos connaissances sur les effets des anti-IL 12/23, derniers-nés des agents biologiques utilisés dans le psoriasis.

Parmi les éléments les plus probants qui confirment que les anti-IL 12/23 influent sur la fonction CV et augmentent le risque d’événements CV figure notamment la similarité des risques observés lors d’autres essais avec placebo sur le briakinumab, dont on a maintenant interrompu le développement clinique. Selon l’analyse groupée, le taux d’ECVM durant la période de comparaison avec placebo a atteint 1,33/100 années-patients pour le briakinumab et 1,23 pour l’ustekinumab. Les intervalles de confiance à 95 % (~ 0,5 à 3,0) étaient également presque identiques pour les deux agents. En outre, toujours selon l’analyse groupée, le taux d’ECVM dans les groupes témoins sous placebo était proche de zéro dans tous les cas (Figure 1).

Une méta-analyse de données de phase II et III sur l’ustekinumab présentée au Congrès de l’AAD de 2011 a aussi fait ressortir des indices de hausse du risque CV, surtout en début de traitement, souligne le D^r Kenneth B. Gordon, professeur agrégé de clinique en dermatologie, University of Chicago, Illinois. Là encore, l’augmentation du taux d’ECVM n’était pas significative, mais, signale-t-il, ces études n’avaient pas la puissance statistique nécessaire pour que l’on puisse détecter des effets indésirables peu fréquents. Fait à souligner, l’ampleur de l’incidence des ECVM, si elle se confirme avec l’accumulation des données, semble être au moins aussi importante que celle des effets indésirables peu fréquents associés aux anti-T
b ou l’infliximab.

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Lorsqu’on compare les données cliniques recueillies jusqu’ici sur les anti-IL 12/23 et celles sur les anti-TNFa, il est frappant de ne retrouver pour ces derniers aucun signe comparable d'accroissement du risque CV, étant donné l’expérience beaucoup plus imposante que l’on a avec ces agents et, donc, la possibilité accrue de détecter des événements même rares. Dans un article récent comparant les anti-TNFa commercialisés au chapitre des taux d’effets indésirables majeurs et mineurs (Langley et al. Br J Dermatol 2010;162:1349-58) (Tableau 1), même si cette évaluation n’était pas prévue au protocole, les données ne montrent aucune hausse du risque d’ECVM pour l’adalimumab, l’infliximab ou l’étanercept. On a par ailleurs noté une très légère majoration du risque d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) pour l’adalimubab et l’étanercept, qui affichent un taux d’incidence de 0,08 et de 0,12/100 années-patients (on n’a pas de données dans le cas de l’infliximab). Cela dit, du point de vue des mécanismes en jeu, l’ICC ne fait pas partie des ECVM, et l’augmentation notée est incomparablement plus faible que pour les ECVM sous anti-IL 12/23.

Effets indésirables peu fréquents

Le risque relatif des effets indésirables peu fréquents est d’une importance primordiale quand on considère les agents biologiques utilisés dans les maladies inflammatoires comme le psoriasis, compte tenu du fait que, pour les anti-TNFa, nombre des effets les plus discutés, par exemple la tuberculose (TB), ont été détectés seulement après qu’un très grand nombre de patients eurent été exposés au médicament. En particulier, selon les données groupées sur les anti-TNFa, le taux de TB se chiffre à environ 0,2/100 années-patients pour l’adalimumab ou l’infliximab, ce qui est largement inférieur aux taux d’ECVM observés jusqu’ici avec les anti-IL 12/23 dont l’expérience est beaucoup plus réduite.

Parmi les effets indésirables graves mais peu fréquents associés aux anti-TNFa, seuls les infections graves et les cancers cutanés non mélaniques ont une incidence comparable à celle des ECVM dans les essais sur les anti-IL 12/23. Selon l’étude de Langley, l’incidence des infections graves pour 100 années-patients d’exposition était de 1,5 pour l’adalimumab, de 1,8 pour l’infliximab et de 1,4 pour l’étanercept; dans le cas des cancers cutanés non mélaniques, les taux étaient de 0,7, de 1,68 et de 1,02, respectivement (Figure 2). D’autres risques, comme la survenue d’une maladie démyélinisante ou d’un syndrome lupique, ont aussi été découverts seulement après plusieurs milliers d’années-patients d’
qui ont permis la mise en évidence d’effets indésirables rares.

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En considérant les effets indésirables rares isolément de leur contexte, on risque d’en faire une évaluation subjective et d’accorder plus d’importance à un type d’effets qu’à d’autres. Les agents biologiques modifient des activités moléculaires fondamentales pour exercer leurs puissants effets anti-inflammatoires; or, sans une expérience clinique cumulative d’envergure, il est impossible de comprendre toutes les activités des cibles biologiques ou leur effet sur des événements moléculaires en aval. Le fait que, comparativement aux anti-IL 12/23, l’expérience avec les anti-TNFa compte plusieurs milliers d’années-patients d’exposition dans de multiples indications facilite l’évaluation de leur innocuité. De nombreux experts s’intéressant aux risques relatifs associés
souligné que leur comparaison achoppait essentiellement sur l’insuffisance des données sur les anti-IL 12/23.

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Même une fois bien établis les risques relatifs des agents biologiques offerts, la comparaison des effets indésirables graves doit être prudente. Il faut tenir compte de l’incidence mais également de la sévérité relative des effets indésirables peu fréquents mais graves. Pour une incidence égale, estimée par exemple à 1 événement/100 années-patients, personne ne mettrait sur le même pied un risque de cancer sérieux et un risque d’infection grave, étant donné la forte probabilité que la seconde soit plus facilement décelée et maîtrisée. Les ECVM, qui peuvent comprendre des lésions cardiaques irréversibles après un IM ou même la mort subite, sont particulièrement problématiques du fait de leur apparition soudaine et du risque de séquelles à long terme.

Mesure de l’efficacité relative

Il importe par ailleurs de reconnaître que les agents biologiques sont destinés au traitement de formes sévères ou réfractaires pour lesquelles les patients acceptent un faible risque d’effets indésirables graves afin d’obtenir un soulagement autrement inaccessible. Par conséquent, l’efficacité relative reste un important critère de sélection à considérer en parallèle avec les risques relatifs. Lors d’un essai de phase III avec placebo, PHOENIX 1, 66 % des patients recevant de l’ustekinumab à la dose la plus forte (90 mg) ont atteint le critère PASI 75 (amélioration de 75 % du score PASI [Psoriasis Area Severity Index]) après 12 semaines (Leonardi et al. Lancet 2008; 371;1665-74). Dans une étude similaire sur l’adalimumab (CHAMPION), ce taux a atteint 80 % (Saurat et al. Br J Dermatol 2008;158:558-66).

Résultats encore plus importants pour le patient, lors de l’essai REVEAL (Menter et al. J Am Acad Dermatol 2008;58:106-15), 35 % des patients randomisés de façon à recevoir de l’adalimumab avaient atteint le critère PASI 100, qui correspond au blanchiment des lésions, à 52 semaines. Ce bénéfice se maintenait toujours après 3 ans chez les sujets de l’essai REVEAL. En effet, après 160 semaines, 31 % des patients sous traitement répondaient toujours au critère PASI 100 (Gordon et al. Résumé 3367, Congrès d’hiver de l’AAD 2010). On ne connaît pas les résultats quant au critère PASI 100 après 52 semaines ou plus pour l’ustekinumab, car les essais les plus longs utilisaient des protocoles de ré-randomisation après des intervalles prédéterminés, ce qui rend impossible la tâche d’évaluer la réponse à long terme sous traitement ininterrompu.

Les taux d’efficacité relative exacts ne peuvent être déterminés que dans le cadre d’essais à l’insu avec randomisation, mais il importe avant toute chose de reconnaître que les composés biologiques sont des agents complexes dont l’évaluation nécessite une longue observation et une analyse minutieuse du rapport avantages/risques. Les anti-IL 12/23 sont un ajout potentiellement important à l’arsenal pharmacologique dans le traitement du psoriasis et peut-être d’autres maladies inflammatoires. Cela dit, plusieurs experts, dont le D^r Leonardi, croient à l’heure actuelle qu’il n’est peut-être pas approprié de les utiliser en première intention alors que nous disposons d’autres agents biologiques. On ne sait pas encore bien comment ces nouveaux agents se comparent aux anti-TNFa du point de vue de l’innocuité. Reste que les risques relatifs des anti-IL 12/23 sont probablement différents de ceux des anti-TNFa et qu’il est à ce titre important, pour permettre un choix éclairé, que les cliniciens et les patients soient parfaitement informés des taux relatifs des effets indésirables peu fréquents et en comprennent bien les éventuelles conséquences en termes de gravité et de réversibilité.

Résumé

La commercialisation récente d’un anti-IL 12/23 pour le traitement du psoriasis a fait ressortir le besoin d’une évaluation objective des risques relatifs des agents biologiques et de leur portée clinique. La découverte d’une augmentation du risque CV associée à des anti-IL 12/23 n’exclut pas qu’ils puissent jouer un rôle clinique important dans la prise en charge des patients, mais elle souligne l’importance cruciale d’un suivi au long cours si nous voulons comprendre toutes les conséquences de l’emploi de médicaments tels que les agents biologiques, connus pour exercer, outre leur effet recherché sur les processus inflammatoires, de nombreux effets directs et indirects sur les voies de signalisation moléculaire. L’expérience à long terme avec les anti-TNFa montre que certains effets indésirables peu fréquents nous échappent tant qu’un nombre relativement élevé de patients n’ont pas été exposés au médicament. Cela dit, en règle générale, les avantages substantiels des anti-TNFa compensent amplement leurs risques relativement modestes. Quant aux anti-IL 12/23, leur place devrait se préciser à mesure que leur utilisation en deuxième intention nous permettra de mieux les connaître.