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Bénéfices associés aux agents multicibles dans le cancer colorectal métastatique et les tumeurs stromales gastro-intestinales

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 37e Congrès de la European Society of Medical Oncology (ESMO)

Vienne, Autriche / 28 septembre – 2 octobre 2012

Vienne - Le traitement du cancer colorectal métastatique ne cesse d’évoluer. Davantage conscients de la complexité des réseaux de signalisation tumorale, nous avons compris qu’il était peu probable de maîtriser la tumeur en inhibant une seule voie. Des études présentées au congrès étayent l’hypothèse voulant que les agents systémiques multicibles donnent de meilleurs résultats que les agents à cible unique du fait qu’ils bloquent d’autres voies grâce auxquelles la tumeur pourrait échapper au traitement.

De nombreuses données biologiques et cliniques montrent que les mutations génétiques confèrent aux cellules tumorales plusieurs mécanismes adaptatifs. Les cellules arrivent ainsi à agir sur la signalisation régissant la prolifération cellulaire et l’angiogenèse, à esquiver les suppresseurs de croissance, à envahir les tissus environnants, à essaimer, à se répliquer à l’infini et à résister à l’apoptose.

La multiplicité des mécanismes de résistance dans le cancer colorectal métastatique (CCRm) est un réel casse-tête thérapeutique, affirme le Dr Heinz-Josef Lenz, University of Southern California, Los Angeles. Pour venir à bout de la tumeur, nous devons «bloquer plusieurs sorties afin d’entraver la circulation sur le réseau de transduction du signal dans les cellules du cancer du côlon».

Résultats clés

L’actualisation des résultats de l’essai CORRECT présentée au congrès a permis de mettre en lumière quelques-uns des bénéfices éventuellement associés à l’inhibition d’un signal multicibles dans le CCRm. En particulier, le regorafenib a été associé à un gain de survie durable chez des patients atteints d’un CCRm déjà traité lourdement.

Cet inhibiteur multikinases agit notamment sur RET, le récepteur de type 2 du VEGF murin, KIT, le récepteur de type 1 du VEGF, le récepteur bêta du PDGF, BRAF et, dans une moindre mesure, le récepteur 1 du FGF, explique le Dr Lenz. Ces multiples cibles du regorafenib sont impliquées dans la prolifération, la signalisation dans le microenvironnement tumoral et la néoangiogenèse.

La première analyse intermédiaire prévue au protocole – dont les résultats ont été présentés au congrès de l’ASCO GI en janvier – a objectivé une médiane de survie globale (SG) de 6,4 mois pour le regorafenib vs 5 mois pour le placebo (p<0,0052), ce qui a entraîné l’arrêt prématuré de l’étude. L’actualisation des résultats a confirmé le gain de survie, la médiane de SG étant demeurée à 6,4 mois et à 5,0 mois respectivement, ce qui représente une différence de 21 % entre les deux groupes quant au risque relatif de mortalité (HR 0,79, p=0,0038).

Les premiers résultats ont montré que cet agent était généralement bien toléré, et l’analyse n’a fait ressortir aucun effet indésirable nouveau ou inhabituel. «Le regorafenib est le premier inhibiteur de tyrosine kinases (ITK) multicibles oral à se révéler efficace dans le CCRm et à prolonger la SG chez des patients dont le cancer progresse avec un traitement standard», explique le Pr Éric Van Cutsem, Hôpitaux universitaires de Gasthuisberg, Louvain, Belgique. «Le bénéfice ne s’effrite pas avec le temps et les effets indésirables peuvent se traiter. Le regorafenib pourrait être un nouveau traitement de référence dans les cancers métastatiques chimioréfractaires.» Le gain de survie a été observé dans tous les sous-groupes, ajoute-t-il.

Durant le traitement, les effets indésirables de l’ITK multicibles étaient les suivants (tous grades confondus; grade 3 seulement) : syndrome mains-pieds (46,6 %; 16,6 %); fatigue (47,4 %; 9,2 %); hypertension (27,8 %; 7,2 %); diarrhée (33,8 %; 7,0 %); éruption cutanée ou desquamation (26 %; 5,8 %).

Le Pr Van Cutsem a rappelé que de nombreux patients atteints d’un CCRm ne répondent pas aux traitements standard et qu’il n’existe aucun traitement de sauvetage pour ces patients. Les sujets de l’essai CORRECT présentaient un bon indice fonctionnel malgré la progression de leur maladie.

Autre résultat intéressant, la poursuite du traitement par le bevacizumab, inhibiteur du VEGF, dans le CCRm en progression a été associée à une prolongation de la survie. Dans cet essai de phase III, 184 patients atteints d’un CCRm non résécable ont été randomisés de façon à recevoir une chimiothérapie (CT) de deuxième intention (FOLFOX ou FOLFIRI) seule ou avec du bevacizumab à raison de 5 mg/kg toutes les 2 semaines (Masi et al. Résumé LBA17).

Après un suivi d’une durée médiane de 18 mois, la médiane de survie sans progression (SSP) se chiffrait à 4,97 mois pour le groupe CT seule et à 6,77 mois pour le groupe CT+bevacizumab (HR=0,65; IC à 95 % : 0,48-0,89; p=0,0062). Même après prise en compte des facteurs de stratification, de l’âge et du sexe, l’augmentation de la SSP s’est vérifiée dans le groupe CT+bevacizumab (HR=0,70; IC à 95 % : 0,50-0,97; p=0,032). Nous n’avons pas encore suffisamment de recul pour calculer la SG, et le profil d’effets indésirables est compatible avec les données rapportées à ce jour.

Découvrir d’autres voies et les bloquer

À en juger par une étude reposant sur un modèle préclinique, il pourrait y avoir encore un autre mécanisme d’adaptation permettant au CCR de devenir résistant au traitement. L’activation de cellules T régulatrices (Trég) pourrait nuire à la réponse antitumorale du système immunitaire. Des études in vitro ont montré que le VEGF-A avait pour effet direct de faire proliférer les Trég. Il n’est toutefois pas encore clair que l’inhibition du VEGF ou de son récepteur contribue à prévenir cette interférence, précise la Dre Magali Terme, Hôpital européen Georges-Pompidou, Paris, France.

Chez des souris porteuses d’une tumeur colorectale expérimentale, le sunitinib (inhibiteur multikinases dont l’une des cibles est un récepteur du VEGF) et le bevacizumab (anticorps monoclonal anti-VEGF-A) ont réduit le nombre de Trég dans la rate et la tumeur de ces souris, contrairement au masitinib (inhibiteur de kinases ne ciblant pas les récepteurs du VEGF).

Le sang périphérique de patients atteints d’un CCRm comportait une proportion plus importante de Trég que le sang de volontaires sains. Le sang de patients ayant reçu le schéma CT+bevacizumab ne présentait pas d’augmentation des Trég, contrairement aux échantillons de sang provenant de patients ayant reçu uniquement une CT. «Nous avons repéré un nouveau mécanisme : le VEGF-A – dont la libération est induite par la tumeur – peut stimuler la prolifération de Trég, note la Dre Terme. «Il suffit de cibler le VEGF-A ou le récepteur du VEGF pour inhiber l’augmentation des Trég à la fois dans le modèle murin du CCR et chez des patients atteints d’un CCRm.»

Progrès dans le traitement des GIST

Les thérapies multicibles pourraient aussi être utiles aux patients porteurs d’une GIST (gastrointestinal stromal tumour), le plus fréquent des sous-types de sarcome. La GIST présente des mutations activatrices du domaine kinase dans >90 % des cas, affirme le Dr George Demetri, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.

Au moment du diagnostic, un patient porteur de GIST présente une seule mutation de KIT ou de PDGFRA détectable, et cette mutation varie d’un patient à l’autre. Quoi qu’il en soit, la tumeur devient dépendante des signaux émanant de la kinase mutante et ne peut plus survivre sans cette signalisation.

Le traitement par l’imatinib, un ITK, est associé à une augmentation de 300 % de la SG chez les patients porteurs d’une GIST métastatique. Chez certains patients, la réponse à l’inhibition de l’activité kinase est rapide et remarquable, fait valoir le Dr Demetri, qui a montré des clichés prouvant qu’une tumeur volumineuse et multicentrique avait disparu en grande partie après un mois de traitement par l’imatinib.

Différentes mutations sont associées à des comportements différents et, par conséquent, à des taux d’échec variables du traitement par l’imatinib. Ainsi, une mutation de KIT au niveau de l’exon 11 est associée à une meilleure survie qu’une mutation de KIT au niveau de l’exon 9, mais les deux mutations confèrent un pronostic plus favorable qu’une GIST de type sauvage. Il n’existe actuellement aucun traitement de référence dans les cas où la tumeur a progressé sous imatinib et sous sunitinib.

Les résultats de l’essai GRID présentés au congrès ont donné du poids à des données antérieures ayant montré que le regorafenib pouvait être utile en présence d’une GIST progressive ou réfractaire. Cet essai regroupait 199 patients porteurs d’une GIST qui avait progressé sous imatinib et sous sunitinib. Les sujets ont été randomisés de façon à recevoir, selon un ratio 2:1, du regorafenib ou un placebo, et le paramètre principal était la SSP, affirme le Dr Peter Reichardt, HELIOS Klinikum Bad Saarow, Allemagne.

Le traitement par le nouvel ITK a été associé à une médiane de SSP de 4,8 mois, comparativement à 0,9 mois pour le placebo, ce qui confirme les résultats rapportés plus tôt cette année au congrès de l’ASCO GI. Le Dr Reichardt a également présenté les résultats de l’analyse des patients qui étaient passés du groupe placebo au groupe regorafenib et ceux de l’analyse du sous-groupe des patients qui avaient poursuivi leur traitement une fois terminée leur participation à la phase de l’essai avec randomisation. Chez les 56 patients qui sont passés du placebo au regorafenib, la médiane de SSP était de 5,0 mois alors que les patients ayant reçu l’ITK d’emblée ont bénéficié d’un surplus de 4,5 mois (médiane) sans progression.

«Après la reprise de la progression, le traitement par le regorafenib en mode ouvert a été associé à un bénéfice durable, poursuit le Dr Reichardt. C’est donc dire que l’inhibition continue de l’activité tyrosine kinase après la reprise du cancer pourrait être bénéfique du fait qu’elle ralentit la progression de la tumeur.»

Prise en charge du prurit

Le prurit est un effet indésirable de plusieurs ITK et anti-EGFR et, même s’il n’est pas grave, il peut miner la qualité de vie du patient.

Santini et al. ont montré que l’aprépitant, un antiémétique, était efficace pour atténuer le prurit survenant pendant le traitement par un anti-EGFR ou un ITK (résumé 1550PD). L’étude regroupait 45 patients porteurs d’une tumeur solide (cancer du poumon et CCR pour la plupart) dont le traitement avait entraîné un prurit, lequel s’est révélé réfractaire au traitement chez 24 d’entre eux.

Les patients ont reçu de l’aprépitant à raison de 125 mg le jour 1, de 80 mg le jour 3 et de 80 mg le jour 5. Dans le sous-groupe dont le prurit était réfractaire, la cote initiale du prurit atteignait 8 (médiane) sur une échelle visuelle analogique (ÉVA) de 10. Après une semaine de traitement, la cote médiane avait chuté à 1 (p<0,0001).

Chez les 21 patients qui ont reçu de l’aprépitant comme traitement initial pour leur prurit, la cote médiane sur l’ÉVA est passée de 8 au départ à 0 après une semaine de traitement. Globalement, 41 des 45 patients ont eu une réponse clinique, que l’on définissait par une diminution >50 % de la cote du prurit par rapport à la cote initiale. La réponse s’est maintenue, et seulement six récidives ont été enregistrées.

Résumé

De plus en plus, on reconnaît que les tumeurs sont dotées d’un système complexe de mécanismes adaptatifs, et ce constat a amené les chercheurs à concevoir des stratégies de traitement reposant sur des inhibiteurs de multiples voies pour maîtriser la croissance et la propagation de la tumeur. Les agents multicibles se sont révélés prometteurs et semblent constituer un pas dans la bonne direction dans le traitement du CCRm et des GIST. Chaque petit progrès, si modeste puisse-t-il sembler, prépare la voie à des progrès ultérieurs.

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