Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 39e Congrès de la European Society for Medical Oncology (ESMO)

Madrid, Espagne / 26-30 septembre 2014

Madrid - Dans le guide de pratique qu’elle a publié juste avant son congrès annuel, l’ESMO préconise le recours systématique aux tests moléculaires lors du diagnostic d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). De nouvelles données de phase III sur les CPNPC positifs pour ALK (ALK+) présentées au congrès viennent renforcer cette recommandation. À en juger par des données passées en revue et présentées au congrès, les agents ciblés semblent constituer le traitement optimal en première, deuxième et possiblement troisième intention pour les CPNPC ALK+. Il a été démontré qu’il était aussi utile de cibler les mutations activatrices du gène codant pour le récepteur ALK que celles du gène EGFR. Les thérapies ciblant d’autres oncogènes, comme ROS1 et MET, donnent tout lieu de croire que le traitement sera un jour déterminé par le sous-type moléculaire dans la totalité ou la quasi-totalité des CPNPC. L’établissement du profil moléculaire – une avancée qui se concrétise rapidement dans la pratique pour de nombreux types de cancer – s’est révélé utile pour le choix du traitement dans le CPNPC.

Rédactrice médicale en chef : D^re Léna Coïc, Montréal, Québec

Diverses études visant à évaluer le traitement d’un CPNPC associé à un réarrangement du gène codant pour ALK (anaplastic lymphoma kinase) sont venues étayer la recommandation récente de l’ESMO voulant que le profil moléculaire du CPNPC soit dressé au moment du diagnostic (Kerr et al. Ann Oncol 2014;25:1681-90). Lors de ces études, dont une de phase III ayant établi une nouvelle norme dans le traitement de première intention, les thérapies ciblées se sont révélées nettement plus avantageuses que la chimiothérapie traditionnelle pour ce qui est d’améliorer des paramètres cliniquement utiles tels que la survie sans progression (SSP).

«Le fait de connaître la mutation activatrice en cause et de disposer d’une thérapie ciblée nous permet de maîtriser la maladie de façon plus rationnelle», affirme le D^r Tony Mok, Département d’oncologie clinique, Université chinoise, Hong Kong, Chine. Même si les commentaires du D^r Mok concernaient les thérapies ciblées pour le CPNPC ALK+ en particulier, ils ont une portée plus générale, l’individualisation du traitement d’un CPNPC étant la nouvelle tendance.

Au congrès de l’ESMO, l’essai de phase III PROFILE 1014 et, en particulier, le CPNPC ALK+ ont suscité beaucoup d’attention. Dans cette étude, le crizotinib, petite molécule inhibitrice de l’activité tyrosine kinase, a été associé à un avantage hautement significatif (p<0,0001) par rapport à la chimiothérapie à base de platine et de pemetrexed quant au paramètre principal – la SSP – dans le traitement de première intention d’un cancer avancé. La pratique en sera transformée.

Traitement de première intention du CPNPC ALK+

«L’essai PROFILE 1014 a établi l’efficacité du crizotinib dans le traitement de première intention du cancer du poumon avancé ALK+», souligne la D^re Alice T. Shaw, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston. Conférencière invitée par l’ESMO pour discuter de cette étude, la D^re Shaw a rappelé à l’auditoire que le crizotinib était déjà la norme dans le traitement de deuxième intention et qu’il avait, grâce à cet essai, été élevé au rang de traitement de première intention.

Dans l’essai PROFILE 1014, présenté par le D^r Benjamin Solomon, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australie, 343 patients atteints d’un CPNPC ALK+ encore jamais traité ont été randomisés de façon à recevoir du crizotinib oral ou le schéma pemetrexed + cisplatine ou carboplatine administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Les participants étaient autorisés à changer de groupe lorsqu’il était établi par des experts indépendants que la maladie avait progressé.

Selon le paramètre principal – la SSP –, le taux de risque (HR [hazard ratio]) était de 0,45 en faveur du crizotinib (IC à 95% : 0,35 – 0,60; p<0,0001), d’où un avantage relatif du traitement ciblé de 55 % par rapport à la chimiothérapie. La médiane de SSP est passée de 7,0 mois sous chimiothérapie à 10,9 mois sous crizotinib. Le délai de réponse (6,1 vs 12,1 semaines) et la durée de la réponse (49 vs 22,9 semaines) favorisaient aussi le crizotinib.

Effets indésirables acceptables

Comparativement à la chimiothérapie, les effets toxiques les plus courants sous crizotinib étaient des troubles visuels (71 % vs 9 %), depuis les traînées lumineuses dans la vision périphérique jusqu’à une vision floue, mais ils étaient généralement d’intensité légère. Au nombre des autres effets indésirables plus fréquents sous crizotinib figuraient la diarrhée (61 % vs 9 %) et l’œdème (49 % vs 12 %). Sous chimiothérapie, les effets indésirables suivants étaient plus fréquents : fatigue (38 % vs 29 %), neutropénie (30 % vs 21 %) et stomatite (21 % vs 14 %). Les événements de grade 3 ou de grade supérieur étaient relativement peu fréquents dans un groupe comme dans l’autre, et le D^r Solomon a qualifié l’innocuité et la tolérabilité globales d’«acceptables» dans les deux groupes.

L’inclusion de patients porteurs de métastases cérébrales dans l’essai PROFILE 1014 témoigne du tableau clinique souvent associé à un CPNPC avancé. Seulement 23 % des participants avaient des métastases cérébrales, ce qui limite la puissance de la comparaison, mais on a observé un avantage non significatif quant au délai de progression sous crizotinib dans ce sous-groupe de patients. La D^re Shaw a fait référence à cette activité cérébrale dans son allocution, mais elle a aussi parlé d’une étude sur un autre inhibiteur de l’ALK, l’alectinib, présentée au congrès juste avant les résultats de l’essai PROFILE 1014.

«Ces données évoquent une activité antitumorale légère, mais bien réelle du crizotinib dans le SNC», précise la D^r Shaw, qui a également cité d’autres données dénotant la pénétration de ce médicament dans le SNC, le siège le plus fréquent des récidives du CPNPC.

Utilisation séquentielle des inhibiteurs de l’ALK

Cela dit, ce n’est pas parce que des métastases cérébrales apparaissent après un traitement par un inhibiteur de l’ALK que l’on ne peut pas cibler la voie de l’ALK en traitement de deuxième intention, à en juger par les résultats de l’étude sur l’alectinib. Présentée immédiatement avant l’essai PROFILE 1014 et également abordée par la D^re Shaw, l’étude regroupait 35 Japonais porteurs d’un CPNPC ALK+ et de métastases cérébrales. Tous les patients ont reçu de l’alectinib par voie orale, et la plupart avaient déjà été traités par le crizotinib.

Après un suivi d’une durée médiane de 10,2 mois, la médiane de SSP des patients sous alectinib n’avait pas été atteinte, affirme l’auteur qui présentait les résultats, le D^r Takashi Seto, Centre national d’oncologie de Kyushu, Fukuoka, Japon. L’alectinib a été associé à un taux de réponse objective de 58,3 %, ce qui est compatible avec une forte pénétration intracérébrale du médicament dans les modèles animaux. Dans le sous-groupe des 23 patients qui avaient progressé sous crizotinib, le taux de réponse objective était de 50 %.

Estimant que ces taux de réponse élevés après un traitement par le crizotinib sont compatibles avec ceux des inhibiteurs de l’ALK de la «génération suivante» évalués dans le CPNPC ALK+, comme le céritinib et l’AP26113, la D^re Shaw a expliqué les grandes lignes d’une stratégie de traitement pour le CPNPC ALK+ qu’elle voit poindre à l’horizon.

Nouvelle séquence des traitements

«À la lumière de ces données, le crizotinib devrait maintenant être utilisé dans le traitement de première intention du CPNPC ALK+ de diagnostic récent. Lorsque les patients rechutent et que le traitement doit être modifié, le passage à un inhibiteur de la génération suivante comme l’alectinib ou le céritinib est raisonnablement bien étayé par de multiples études à groupe unique», explique la D^re Shaw. Elle considère le pemetrexed comme «une option raisonnable si un ITK de nouvelle génération ne convient pas», mais estime également acceptable d’essayer un inhibiteur de l’ALK en troisième intention, même après l’échec de deux inhibiteurs de l’ALK.

Les inhibiteurs de l’ALK étant différents les uns des autres, l’un d’eux peut être actif là où un autre a échoué. Le crizotinib, par exemple, cible les récepteurs à activité tyrosine kinase ALK, MET et ROS1. Le céritinib cible lui aussi les récepteurs ALK et ROS1, mais il cible en outre l’IGF-1. L’alectinib semble quant à lui inhiber le récepteur ALK plus fortement que le crizotinib ou le céritinib, mais il ne cible pas le récepteur ROS1. Parmi les mutations activatrices repérées, celle du gène codant pour le récepteur ALK – 3 à 7 % des CPNPC – s’observe moins souvent que les mutations activatrices de l’EGFR ou de KRAS, mais elle est plus fréquente que les mutations activatrices de BRAF, de MET et de ROS1.

Les agents qui ciblent de multiples oncogènes pourraient se révéler actifs contre plus d’un sous-type moléculaire de CPNPC. Selon les données présentées par la D^re Shaw sous forme d’affiche, le crizotinib a été évalué chez 50 patients dont le CPNPC était associé à un réarrangement du gène de ROS1. Les patients porteurs de métastases cérébrales stables, déjà traitées ou asymptomatiques étaient admissibles. Dans ce groupe, le taux de réponse objective s’élevait à 72 %; le délai de réponse moyen était de 7,9 semaines et la médiane de SSP, de 19,2 mois.

«Le crizotinib a été associé à une puissante activité antitumorale au sein de cette population, ce qui donne à penser que le réarrangement du gène ROS1 définit un deuxième sous-type moléculaire de CPNPC que cet ITK permettrait de maîtriser de façon durable», poursuit la D^re Shaw.

Même si cette étude est de faible envergure et que les réarrangements de ROS1 ne sont présents que que dans environ 1 % des CPNPC, les résultats viennent renforcer les données montrant qu’il est devenu essentiel de dresser le profil moléculaire d’un cancer pour guider le choix du traitement. À mesure que les traitements évolueront et que des données comparatives s’accumuleront, le rôle du profil moléculaire gagnera en importance dans le bilan initial d’un CPNPC.

Conclusion

Les données présentées au congrès sur le CPNPC ALK+ arrivent à point nommé, car elles renforcent les recommandations que l’ESMO vient de publier, selon lesquelles le profil moléculaire doit désormais être dressé au moment du diagnostic de tout CPNPC. Certes, il faudra mettre au point de nombreux agents ciblés adaptés aux nombreuses mutations activatrices, mais l’identification du sous-type moléculaire permettra à un nombre croissant de patients de recevoir un traitement ciblé associé à un taux de réponse plus élevé et, dans certains cas, à un risque plus faible comparativement aux chimiothérapies cytotoxiques traditionnelles. Les données les plus récentes font ressortir le rôle critique de l’individualisation du traitement dans la prise en charge d’un CPNPC.