Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - 82es Séances scientifiques de l’American Heart Association

Orlando, Floride / 14-18 novembre 2009

Il ressort de nouvelles données que l’on peut contourner la variabilité interindividuelle de la réponse aux antiplaquettaires grâce à des agents exerçant un effet antiplaquettaire plus prévisible ou à un test mesurant la fonction plaquettaire. Des études multicentriques portant sur deux antagonistes réversibles du récepteur P2Y₁₂ et un test de la fonction plaquettaire sont indicatives d’une nouvelle orientation thérapeutique.

À ce jour, le ticagrelor, antagoniste réversible du P2Y₁₂, est l’antiplaquettaire qui a donné les résultats les plus importants. Les premiers résultats de l’essai PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) portant sur le ticagrelor et le clopidogrel ont été publiés il y a plusieurs mois, mais une communication de dernière heure au congrès de l’American Heart Association (AHA) est venue étoffer les données sur les sujets de PLATO qui avaient subi un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (IM ST+).

«Une fois de plus, nous voyons une réduction de la mortalité totale chez les patients sous ticagrelor, ce qui n’est pas monnaie courante quand on compare deux agents actifs dans le traitement des maladies cardiovasculaires [CV]», affirme le Pr Gabriel Steg, directeur du Service des soins coronariens, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris, France. «Cette diminution de la mortalité – que l’on a enregistrée malgré des soins fort modernes – ne laisse planer aucun doute quant à l’efficacité et à l’innocuité de cette option.»

Résultats obtenus chez les victimes d’un IM ST+

Lors de l’essai PLATO, 18 624 patients hospitalisés pour un SCA ont reçu, après randomisation, du ticagrelor (dose d’attaque de 180 mg, puis 90 mg 2 f.p.j.) ou du clopidogrel (dose d’attaque de 300 ou 600 mg, puis 75 mg 1 f.p.j.) (Wallentin et al. N Engl J Med 2009; 361:1045-57). Après 12 mois, le ticagrelor était associé à une diminution de 16 % (HR de 0,84; IC à 95 % : 0,77-0,92; p<0,001) du risque relatif de survenue du paramètre principal mixte (décès d’origine vasculaire, IM ou AVC) comparativement au clopidogrel. Aucune différence significative n’a été mise en évidence quant au taux d’hémorragies majeures.

Les résultats présentés au congrès de l’AHA – qui portaient sur les 8430 sujets de l’étude satellite PLATO STEMI – favorisent aussi le nouvel agent et sont presque identiques. Le risque relatif de survenue du paramètre principal a en effet diminué de 15 % (HR de 0,85; IC à 95 % : 0,74-0,97; p=0,02) chez les patients sous ticagrelor, par comparaison aux patients sous clopidogrel. Qui plus est, le taux d’hémorragies majeures était plus faible dans le groupe ticagrelor, quoique l’écart par rapport au groupe clopidogrel n’ait pas atteint le seuil de significativité statistique (HR de 0,96; IC à 95 % : 0,83-1,12; p=0,63).

Figure 1. PLATO STEMI : paramètre principal (décès d’origine CV, IM ou AVC)

Fait digne de mention, au sein d’une population où la quasi-totalité des patients avaient subi une intervention coronarienne percutanée (ICP) et où la majorité avaient reçu un tuteur, le ticagrelor a aussi été associé à une diminution relative substantielle des thromboses sur tuteur. La supériorité du ticagrelor a été observée tôt et a persisté tout au long de l’étude, que la thrombose ait été prouvée (diminution de 39 %; p=0,01), probable ou prouvée (diminution de 31 %, p=0,01) ou possible, probable ou prouvée (diminution de 27 %; p=0,02).

Si, chez l’ensemble des sujets de l’essai PLATO, le ticagrelor a été associé à une diminution relative de la mortalité toutes causes confondues de 22 % (p<0,001), comparativement au clopidogrel, il a été associé à une diminution relative de 18 % chez les victimes d’un IM ST+ (HR de 0,82; IC à 95 % : 0,68-0,99; p=0,04) après 12 mois. Plusieurs experts, dont une conférencière que l’AHA avait invitée pour évaluer les résultats de l’étude PLATO STEMI, la D^re Lisa K. Jennings, Vascular Biology Center, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, ont beaucoup insisté sur ce résultat. Dans les faits, la diminution substantielle de la mortalité confirme que la diminution notable des événements CV n’a pas été court-circuitée par un désavantage relatif sur le plan du risque hémorragique, le principal obstacle à l’emploi d’antiplaquettaires plus puissants par le passé.

Figure 2. PLATO
es causes confondues

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Mode d’action

Ces résultats confirment divers avantages pharmacologiques d’un antagoniste réversible du récepteur P2Y₁₂, indique la D^re Jennings. «La plus grande efficacité du ticagrelor pourrait tenir au fait qu’il ne requiert pas d’activation métabolique, contrairement au clopidogrel et au prasugrel, poursuit la D^re Jennings. En raison de sa nature réversible, cet agent est mieux adapté à l’objectif immédiat, à savoir l’inhibition rapide de la fonction plaquettaire, et risque moins d’entraîner des complications hémorragiques.»

Le ticagrelor, le clopidogrel et le prasugrel bloquent tous le récepteur ADP P2Y₁₂, lequel joue un rôle central dans l’agrégation plaquettaire. Comparativement au clopidogrel, le ticagrelor et le prasugrel se caractérisent par un début d’action beaucoup plus rapide. De plus, contrairement au clopidogrel, dont l’effet est moindre chez près de 30 % des patients, principalement en raison de polymorphismes génétiques qui perturbent le métabolisme hépatique, ni le ticagrelor ni le prasugrel n’ont le désavantage d’être associés à d’importantes différences interindividuelles quant à la réponse. Cependant, le ticagrelor, contrairement au prasugrel et au clopidogrel, est un antagoniste réversible du récepteur P2Y₁₂, ce qui pourrait expliquer en partie qu’il n’ait pas majoré le risque hémorragique malgré une diminution des événements vasculaires. Lors de l’essai TRITON-TIMI 38 (Trial to assess improvement In Therapeutic Outcomes by optimizing platelet iNhibition with prasugrel – Thrombolysis In Myocardial Infarction 38), le prasugrel s’est révélé plus efficace que le clopidogrel, mais il a été associé à un risque hémorragique accru.

Étude ONSET-OFFSET

Les retombées cliniques d’un effet réversible, qui ajoute considérablement à la polyvalence de la prise en charge des victimes d’un SCA, étaient au cœur de l’étude ONSET-OFFSET présentée au congrès de l’AHA. Lors de cette étude multicentrique menée à double insu, 123 coronariens stables qui recevaient déjà de l’AAS (75-100 mg) ont reçu aléatoirement du ticagrelor (dose d’attaque de 180 mg, puis 90 mg 2 f.p.j.) ou du clopidogrel (dose d’attaque de 600 mg, puis 75 mg/jour). Le délai d’action et la durée d’action des deux agents ont été comparés après six semaines, et des différences hautement significatives ont été mises en évidence dans les deux cas.

«L’effet antiplaquettaire du ticagrelor une heure [après son administration] était deux fois plus marqué que l’effet maximal du clopidogrel après six heures», souligne le D^r Paul Gurbel, Sinai Center for Thrombosis Research, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland. Après deux heures, on a enregistré une inhibition de l’activité plaquettaire (IAP) d’au moins 70 % chez 90 % des patients sous ticagrelor vs 16 % des patients sous clopidogrel (p<0,0001).

Inversement, bien que l’IAP ait été similaire dans les deux groupes 24 heures après l’arrêt du traitement, l’action du ticagrelor a ensuite pris fin beaucoup plus rapidement malgré une inhibition plaquettaire maximale beaucoup plus forte, ce qui témoigne de sa réversibilité. Après trois jours, l’IAP sous ticagrelor était comparable à l’IAP sous clopidogrel à cinq jours. De même, après cinq jours, l’IAP sous ticagrelor s’apparentait à l’IAP sous clopidogrel à sept jours. Comme l’explique le D^r Gurbel, ces caractéristiques ont des conséquences très importantes dans les cas où l’ICP se révèle inefficace et où un pontage aortocoronarien s’impose alors d’urgence pour le traitement d’un SCA, mais la courte durée d’action serait en fait un avantage clinique dans tous les cas où l’effet antiplaquettaire doit prendre fin sans délai.

Résultats des essais CHAMPION

Pour ce qui est de réduire le nombre d’événements vasculaires sans majorer le risque hémorragique, les mécanismes qui sous-tendent le début d’action et la durée d’action semblent importants, si l’on en juge par les résultats négatifs de deux essais distincts mais connexes sur le cangrelor, autre antagoniste réversible du récepteur P2Y₁₂. Ces essais – intitulés CHAMPION PCI et CHAMPION PLATFORM – visaient tous deux à comparer le cangrelor (dose d’attaque de 30 µg/kg, puis 4 µg/kg/minute) au clopidogrel (dose d’attaque de 600 mg) chez des victimes d’un SCA subissant une ICP non urgente. Ces deux essais se distinguaient du fait que les sujets de l’étude CHAMPION PCI étaient randomisés de façon à recevoir soit du cangrelor, soit 600 mg de clopidogrel au moment de l’intervention (puis 75 mg de clopidogrel dans les deux groupes), et ceux de l’essai CHAMPION PLATFORM, soit du cangrelor, soit un placebo. Après l’intervention, les deux groupes de l’essai CHAMPION PLATFORM recevaient 600 mg de clopidogrel. Les chercheurs ont comparé les résultats à 48 heures.

Lors de l’essai CHAMPION PCI, 8716 sujets ont reçu l’un ou l’autre médicament à l’étude. Après 48 heures, il n’y avait aucune différence significative entre les deux groupes quant au risque relatif de survenue du paramètre mixte (mortalité toutes causes confondues, IM ou intervention de revascularisation pour cause d’ischémie) (cangrelor, vs clopidogrel : HR de 1,05; IC à 95 % : 0,88-1,24; p=0,59); par contre, l’augmentation du risque relatif d’hémorragie majeure sous cangrelor a presque atteint le seuil de significativité statistique (HR de 1,26; IC à 95 % : 0,99-1,60; p=0,06).

L’essai CHAMPION PLATFORM, auquel on a mis fin prématurément après qu’une analyse partielle ait prédit la non-supériorité du cangrelor, regroupait 5362 patients. Après 48 heures, on a observé dans le groupe cangrelor, comparativement au groupe clopidogrel, une diminution non significative de 13 % (HR de 0,87; IC à 95 % : 0,71-1,07; p=0,17) du risque relatif de survenue du paramètre mixte regroupant les décès, les IM et les interventions de revascularisation pour cause d’ischémie. Bien que le cangrelor ait été associé à une diminution de 69 % (HR de 0,31; IC à 95 % : 0,11-0,85; p=0,02) des thromboses sur tuteur et à une diminution de 67 % (HR de 0,33; IC à 95 % : 0,12-0,83; p=0,02) de la mortalité toutes causes confondues par rapport au clopidogrel, il a majoré le risque hémorragique de 61 % (HR de 1,61; IC à 95 % : 1,23-2,1; p<0,001).

Plusieurs experts, dont l’auteur principal de l’essai CHAMPION PCI, le D^r Robert A. Harrington, directeur, Duke Clinical Research Institute, Durham, Caroline du Nord, ont souligné que les résultats de l’essai CHAMPION PCI ne niaient pas l’existence d’un bénéfice éventuel du cangrelor. Plusieurs changements, dont la prolongation de la durée de la perfusion, seront envisagés dans les études à venir.

«Nos résultats, combinés à ceux de l’essai connexe CHAMPION PLATFORM, donnent à penser que le cangrelor réduit le risque de survenue de certains événements ischémiques cliniquement importants chez les patients subissant une ICP, y compris la thrombose sur tuteur, précise le D^r Harrington. Compte tenu de son court délai d’action et de sa réversibilité, nous croyons que le cangrelor demeure prometteur. Les résultats de ces études étaient décevants, mais la possibilité d’un bénéfice justifie la tenue d’autres études.»

Les résultats ont été perçus comme particulièrement décevants à la lumière de l’avantage substantiel du ticagrelor par rapport au clopidogrel dans le traitement de première intention de victimes d’un SCA non sélectionnées, y compris celles qui ont ensuite subi une ICP comme ce fut le cas dans l’étude STEMI PLATO. Une analyse plus approfondie des différences entre le ticagrelor et le cangrelor quant au délai d’action et à la durée d’action pourrait nous aider à comprendre les différences d’efficacité entre ces agents et le clopidogrel ainsi que les différences quant au risque relatif d’hémorragie.

Mesure de l’activité plaquettaire

Dans le cadre des efforts que l’on déploie actuellement pour améliorer l’efficacité du clopidogrel, surtout chez les 30 % de patients qui ne parviennent pas à la réponse antiplaquettaire escomptée, il a été question, dans une autre communication de dernière heure du congrès de l’AHA, d’une stratégie axée sur la mesure de la fonction plaquettaire. Bien que l’on mesure la réactivité plaquettaire aux fins de recherche depuis longtemps déjà, une étude intitulée POPULAR visait à comparer certains tests que l’on utiliserait peut-être en situation d’urgence pour déterminer si le traitement antiplaquettaire administré est approprié.

Parmi les huit tests évalués, trois étaient prédictifs de la survenue du paramètre principal regroupant la mortalité toutes causes confondues, les IM, les revascularisations urgentes, les thromboses sur tuteur et les AVC après 12 mois. Ces tests, tous commercialisés, étaient le LTA (Light Transmittance Aggregometry), le VerifyNow-P2Y₁₂ et le Plateletworks. Plusieurs tests n’étaient aucunement annonciateurs des événements cliniques ciblés, mais il n’est toujours pas clair si la modification du traitement en fonction des résultats de tests prédictifs améliorerait les résultats cliniques et on ne sait toujours pas lequel de ces tests est le plus pratique d’un point de vue clinique.

«Certains de ces tests demandent plus de travail que d’autres, et certains pourraient aussi nécessiter l’intervention d’un personnel spécialisé, mais l’un des tests dont les résultats étaient prédictifs est assez facile à utiliser au chevet du patient», affirmait l’investigateur principal, le D^r Jurriën M. ten Berg, Hôpital St-Antonius, Nieuwegein, Pays-Bas, en faisant référence au VerifyNow-P2Y₁₂. Cependant, il faudra pousser l’évaluation de la faisabilité, surtout à l’aide d’études qui détermineront si les tests de la fonction plaquettaire peuvent prédire à la fois l’efficacité et le risque hémorragique.

L’inhibition de l’activité plaquettaire chez les victimes d’un SCA est reconnue depuis longtemps comme l’un des aspects les plus importants de la prévention des événements thrombotiques. Bien que les bénéfices du clopidogrel aient été amplement démontrés, l’avènement d’antiplaquettaires dotés d’une action plus rapide et plus constante rend ses lacunes de plus en plus évidentes. Cependant, l’obstacle le plus important à une diminution plus forte encore des événements cliniques est peut-être l’étroite corrélation entre une activité antithrombotique plus forte et un risque hémorragique accru. Les études récentes ont permis de cerner des stratégies qui améliorent la protection contre les événements vasculaires sans augmenter notablement les hémorragies cliniquement importantes.

Résumé

Les résultats des études PLATO STEMI, CHAMPION PCI, CHAMPION PLATFORM et POPULAR, tous présentés lors de séances de dernière heure du congrès de l’AHA, ont démontré que l’on avait fait de grands pas vers l’élaboration de meilleures stratégies pour prévenir les événements vasculaires chez les victimes d’un SCA. De ces études, PLATO STEMI est celle qui a généré les résultats immédiats les plus importants en démontrant qu’un antagoniste réversible du récepteur P2Y₁₂ peut réduire significativement les événements et la mortalité toutes causes confondues sans majorer le risque d’hémorragie majeure chez les victimes d’un SCA. Les essais CHAMPION PCI et PLATFORM, bien que négatifs, ont le mérite de nous avoir éclairés quant au moment idéal pour administrer un traitement antiplaquettaire, donnée qui servira à la planification d’essais futurs. L’essai POPULAR a pour sa part montré que la mesure de l’activité plaquettaire au chevet du patient pourrait être une démarche faisable pour modifier les schémas antiplaquettaires, bien qu’il soit maintenant nécessaire de démontrer que de tels changements découlant de la mesure de la fonction plaquettaire améliorent l’issue clinique.