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De nouvelles stratégies de bronchodilatation pour une maîtrise plus serrée des symptômes et de la progression de la MPOC

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Congrès annuel 2013 de la European Respiratory Society (ERS)

Barcelone, Espagne / 7-11 septembre 2013

Barcelone - Dans les guides de pratique officiels, on préconisera probablement une utilisation plus précoce des bronchodilatateurs combinés dans le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). La GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) recommande déjà l’association d’un bêta-agoniste à longue durée d’action (BALA) et d’un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d’action (AMLA) comme solution de rechange à un bronchodilatateur seul dans le traitement de la MPOC symptomatique à faible risque (www.goldcopd.org). Au vu d’études menées à bien récemment, nombre d’entre elles ayant porté sur des inhalateurs en développement regroupant un BALA et un AMLA dans un seul et même dispositif, la double bronchodilatation jouera très certainement un rôle plus important. À en juger par les résultats des essais cliniques, l’association BALA/AMLA est plus avantageuse qu’un bronchodilatateur seul ou l’association d’un bronchodilatateur et d’un corticostéroïde en inhalation (CSI). Cette dernière, quoique d’usage courant, n’est pas recommandée expressément par la GOLD dans le traitement de la MPOC légère à modérée en raison des problèmes d’innocuité qu’elle soulève. 

Rédactrice médicale en chef : Dre Léna Coïc, Montréal, Québec

Un BALA ou un AMLA est le traitement de première intention que l’on recommande pour les patients aux prises avec une MPOC symptomatique à faible risque. Ces patients – que la GOLD désigne collectivement comme le groupe B dans ses recommandations – forment la majorité des patients atteints de MPOC qui consultent dans la pratique clinique. Leur MPOC se définit par une réduction du débit de l’air symptomatique, mais une faible fréquence d’exacerbations (≤1 année). Des données présentées au congrès semblent indiquer que l’association BALA/AMLA – déjà recommandée comme solution de rechange – améliore la fonction pulmonaire et la qualité de vie tout en étant aussi bien tolérée qu’un BALA ou un AMLA seuls. De l’avis de plusieurs experts, les recommandations seront modifiées à la lumière de ces données.

«Un inhalateur unique qui combine deux bronchodilatateurs a été associé à une diminution statistiquement significative des symptômes comparativement à chaque bronchodilatateur utilisé seul, à un autre bronchodilatateur utilisé seul, et à l’association d’un bronchodilatateur et d’un CSI», souligne le Dr Tobias Welte, Département de pneumologie, Faculté de médecine de Hanovre, Hanovre, Allemagne. Sur la foi des résultats de trois essais avec randomisation (Welte et al. ERA 2013, résumé 3637), le Dr Welte estime que le recours précoce à cette association pourrait ralentir la progression de la maladie.

Une utilisation plus précoce ralentirait la progression

Les trois essais SHINE, ILLUMINATE et ENLIGHTEN, qui regroupaient 2144 patients au total, faisaient partie du programme de développement du QVA149, bronchodilatateur regroupant un BALA, l’indacatérol, et un AMLA, le glycopyrronium, à 1 prise/jour. Même si le plan variait d’un essai à l’autre, le duo de bronchodilatateurs a été associé à un avantage significatif non seulement par rapport à un placebo, mais aussi par rapport à tous les comparateurs actifs selon au moins un paramètre, comme le nombre de jours sans symptômes diurnes ou le nombre de jours où le sujet est capable de vaquer à ses occupations quotidiennes usuelles.

Il est logique de s’attendre à ce que deux bronchodilatateurs dotés de mécanismes distincts soient supérieurs à un seul bronchodilatateur, et c’est pour cette raison que l’on travaille activement au développement de multiples inhalateurs combinés pour le traitement de la MPOC. Outre l’association indacatérol/glycopyrronium, les associations suivantes font l’objet de recherches parvenues à un stade avancé : vilantérol/umeclidinium, olodatérol/titropium, formotérol/aclidinium, et formotérol/glycopyrronium. Comme le BALA, l’ALMA et l’inhalateur diffèrent pour chacun de ces duos de bronchodilatateurs, nous aurons besoin d’études comparatives pour déterminer s’ils offrent une efficacité similaire.

Des différences sont attendues, car parallèlement à l’expansion récente et incessante des BALA et des ALMA, la conception des inhalateurs est de plus en plus perfectionnée. Parmi les ALMA, par exemple, le glycopyrronium vient de s’ajouter au premier représentant de la classe, le tiotropium. D’autres, tels l’aclidinium et l’umeclidinium, sont à l’étude. Il en va de même du côté des BALA : l’indacatérol s’est joint au salmétérol et au formotérol il y a plusieurs années, mais cette classe vient aussi de prendre de l’expansion avec l’ajout de l’olodatérol. Les études ayant mené à une homologation étaient en majeure partie comparatives avec placebo, mais on dispose actuellement de quelques données sur des comparateurs actifs.

On a présenté au congrès une série de données comparatives tirées d’un essai sur la double bronchodilatation où l’on comparait entre autres un groupe sous tiotropium seul et un groupe sous glycopyrronium seul (Wedzicha et al. ERS 2013, résumé 180). Administrés à raison de 50 μg et 18 μg 1 fois/jour, respectivement, les deux agents ont donné lieu à des résultats comparables dans le cadre de l’essai SPARK de 64 semaines qui regroupait des patients atteints de MPOC sévère à très sévère. Les agents ont tous deux été associés à une fréquence moindre d’exacerbations et à une utilisation moindre de médicaments de secours par rapport aux valeurs initiales, mais aucune différence entre le groupe glycopyrronium et le groupe tiotropium, y compris la variation du score au questionnaire respiratoire du St. George (SGRQ), n’était significative sur le plan statistique.

«Les résultats de cette étude semblent indiquer que le glycopyrronium et le tiotropium offrent une efficacité et une tolérabilité similaires», fait valoir la Dre Jadwiga A. Wedzicha, Centre for Respiratory Medicine, University College, Londres, Royaume-Uni. Malgré des données expérimentales indiquant que le glycopyrronium agit plus rapidement que le tiotropium (Sykes et al. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:520-8), précise la Dre Wedzicha, les deux agents ont eu des performances similaires au cours de l’essai SPARK qui était tout de même d’assez longue durée.

La double bronchodilatation vise des objectifs ambitieux. Les données recueillies à ce jour indiquent que les symptômes sont mieux maîtrisés, mais il se pourrait également que la double bronchodilatation ralentisse la détérioration de la fonction pulmonaire, estime le Dr Marc Decramer, Division de pneumologie, Hôpitaux universitaires, Louvain, Belgique. Auteur principal des essais cliniques sur l’association vilantérol/umeclidinium (Decramer et al. ERS 2013, résumé 3640) et l’association indacatérol/glycopyrronium (Decramer et al. ERS 2013, résumé 756), le Dr Decramer affirme que les données de chaque essai militent en faveur d’une utilisation précoce de la double bronchodilatation.

Dans l’essai sur l’association vilantérol/umeclidinium, l’administration de ces deux bronchodilatateurs dans un seul et même inhalateur a permis d’améliorer la fonction pulmonaire (VEMS sur 24 heures) par rapport à l’umeclidinium seul et au tiotropium seul, mais l’avantage était statistiquement significatif uniquement par rapport au tiotropium. Dans les données qu’il a présentées sur le duo indacatérol/glycopyrronium, lesquelles provenaient d’une étude satellite de SPARK, la fréquence des exacerbations de MPOC était moins élevée que sous glycopyrronium seul ou tiotropium seul.

«À en juger par les données, la maîtrise des exacerbations pourrait en parallèle améliorer l’état de santé général et la qualité de vie perçue comme en témoigne le meilleur score SGRQ total», poursuit le Dr Decramer, citant des données de l’essai UPLIFT sur le tiotropium selon lesquelles les exacerbations sont corrélées avec le déclin de la fonction pulmonaire (Tashkin et al. N Engl J Med 2008;359:1543-1554).

Si l’on arrive à démontrer que la double bronchodilatation protège le patient contre les exacerbations en début de maladie, enchaîne le Dr Decramer, ce traitement pourrait infléchir l’évolution naturelle de la maladie. La Dre Wedzicha a proposé un concept similaire selon lequel l’association d’un BALA et d’un ALMA n’aurait pas uniquement des effets additifs. Plus précisément, alors que les BALA semblent exercer un effet plus marqué sur les symptômes de MPOC, telle la dyspnée, des données récentes citées par la Dre Wedzicha semblent indiquer que les ALMA exercent des effets anti-inflammatoires protégeant davantage contre des facteurs pathologiques qui alimentent la progression, comme la production d’expectorations (Holowinia et al. Adv Exp Med Biol 2013;756:9-14).

Systèmes d’administration

L’une des variables les plus importantes – qui permet de tirer partie de ces avantages – est la capacité relative de l’inhalateur à déposer l’ingrédient actif sur le tissu pulmonaire. Dans une étude où l’on a comparé la dose administrée et la dose déposée dans les poumons pour quatre inhalateurs du commerce qui pourraient servir à la double bronchodilatation, les chercheurs ont observé une variabilité substantielle (Gjaltema et al. ERS 2013, résumé 3384). Même s’il s’agissait d’une étude in vitro, affirme l’auteure principale de l’étude, la Dre Doetie Gjaltema, Département de technologie pharmaceutique et de biopharmacie, Université de Groningue, Groningue, Pays-Bas, les corrélations antérieures entre les données in vitro et les données in vivo «semblent indiquer que les dépôts pulmonaires diffèrent significativement d’un système d’inhalation à l’autre».

Les bronchodilatateurs sont connus pour être la pierre angulaire de la prise en charge de la MPOC, mais les données présentées au congrès laissent entrevoir la possibilité grandissante de meilleurs résultats associés à ces agents. Bien sûr, le nombre croissant de BALA et d’ALMA y est pour quelque chose, mais la tendance vers une double bronchodilatation assez précoce pourrait infléchir l’évolution de la maladie s’il se trouve que cette stratégie permet de préserver la fonction pulmonaire, de réduire le nombre d’exacerbations et de ralentir la progression de la maladie.

«L’avantage rattaché à la double bronchodilatation précoce réussira peut-être à convaincre les médecins de cesser d’abuser des CSI chez les patients atteints de MPOC légère à modérée», affirme le Dr Jørgen Vestbo, Groupe de recherche en pneumologie, Manchester Academic Health Sciences Centre, Manchester, Royaume-Uni. Co-auteur de l’étude FLAME en cours (Wedzicha et al. ERS 2013, résumé 696) – dont le paramètre principal est la fréquence des exacerbations et dont les sujets sont randomisés de façon à recevoir deux bronchodilatateurs ou l’association d’un bronchodilatateur et d’un CSI –, le Dr Vestbo estime que même une preuve de non-infériorité favoriserait la double bronchodilatation au vu du lien bien établi entre les CSI et le risque accru de pneumonie et d’autres problèmes d’innocuité.

Conclusion

Dans la prochaine version des recommandations de la GOLD, prévue pour l’année prochaine, on préconisera probablement une utilisation plus précoce d’un BALA et d’un AMLA combinés, option déjà considérée comme solution de rechange pour le traitement de la MPOC légère à modérée dans la version actuelle des recommandations. Ce changement à venir tient au fait que l’association BALA/AMLA améliore la maîtrise des symptômes et pourrait ralentir la progression de la maladie. Les inhalateurs en développement capables de libérer un BALA et un ALMA simultanément pourraient accélérer l’adoption de cette stratégie de traitement. 

 



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