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Des essais axés sur des paramètres vasculaires confirment l’innocuité des inhibiteurs de la DPP-4 dans le traitement du diabète de type 2

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 35e Congrès annuel de la European Society of Cardiology (ESC)

Amsterdam, Pays-Bas / 31 août-4 septembre 2013

Amsterdam - Le paramètre principal a été atteint dans les deux premiers essais d’une série visant à confirmer l’innocuité cardiovasculaire (CV) des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Malgré d’importantes différences quant à leur plan et aux données qu’ils ont générées, les deux essais semblent indiquer que les inhibiteurs de la DPP-4 devraient figurer plus tôt dans l’algorithme du traitement visant à maîtriser la glycémie chez les patients atteints d’un diabète de type 2 (DT2). Bien qu’aucun des essais sur les inhibiteurs de la DPP-4 n’ait été associé à un effet cardioprotecteur – ce que le plan de chacun devait permettre de confirmer si le paramètre de non-infériorité était atteint –, les deux ont généré de nouvelles données permettant d’exclure la possibilité d’un lien causal entre le traitement et des effets indésirables peu fréquents telle la pancréatite (quelques cas isolés ayant suscité des inquiétudes au départ). Le plus vaste des deux essais s’est révélé particulièrement rassurant non seulement parce que le suivi était plus long, mais également parce que les patients randomisés étaient plus représentatifs de la clientèle type. 

Deux essais d’envergure menés avec placebo ont – comme l’exigeait la FDA (Food and Drug Administration) – objectivé l’innocuité CV de deux inhibiteurs de la DPP-4 dans le traitement du diabète. Ces deux essais sont les premiers à être menés à bien depuis que la FDA en a fait la demande aux fabricants d’antidiabétiques. Le plus vaste de ces essais, SAVOR-TIMI 53 (Bhatt et al. ESC 2013, résumé 2753), portait sur la saxagliptine, le premier inhibiteur de la DPP-4 à être commercialisé dans le monde entier et à ce jour l’un des plus prescrits. Le deuxième, EXAMINE (White et al. ESC 2013, résumé 2571), portait sur l’alogliptine, inhibiteur de la DPP-4 assez récent qui n’est pas encore commercialisé au Canada.

«Les résultats des deux essais montrent clairement que l’hypothèse principale [de l’innocuité CV] s’est vérifiée», explique le Dr Eugene Braunwald, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston.

Les données rassurantes qu’ont générées ces essais auront sans doute pour effet d’encourager une utilisation plus précoce des inhibiteurs de la DPP-4, lesquels sont connus pour leur effet antihyperglycémiant efficace et un faible risque de gain pondéral et d’hypoglycémie. Ces données sont particulièrement encourageantes compte tenu d’une méta-analyse récente ayant associé les sulfonylurées à un risque accru d’AVC et de mortalité toutes causes confondues (Monani et al. Diabetes Obes Metab 2013;publication en ligne avant impression, 17 avril).

Données rassurantes sur l’innocuité

Des deux essais, SAVOR-TIMI 53 – dans le cadre duquel 16 492 patients atteints d’un DT2 ont été randomisés de façon à recevoir de la saxagliptine ou un placebo – est considéré comme le plus important. Comparativement à EXAMINE – dans le cadre duquel 5380 patients ont été randomisés de façon à recevoir de l’alogliptine ou un placebo –, SAVOR ciblait une population à risque élevé plus vaste, notamment des sujets ayant des antécédents de maladie CV et de multiples facteurs de risque. Les patients de SAVOR étaient plus représentatifs que ceux d’EXAMINE, car ces derniers devaient avoir eu un syndrome coronarien aigu (SCA) au cours des 90 jours précédant leur admission à l’étude. En outre, le suivi de SAVOR a duré en moyenne 2,1 ans, alors que la durée médiane d’EXAMINE n’a été que de 18 mois.

Durant l’essai SAVOR, les courbes d’événements formant le paramètre principal mixte – à savoir, le décès d’origine CV, l’infarctus du myocarde ou l’AVC ischémique – étaient pratiquement superposables, ce qui a donné lieu à une non-infériorité hautement significative (p<0,001) selon l’évaluation du paramètre principal; le promoteur a ainsi rempli le mandat qu’il avait reçu de la FDA. Le taux de risque (HR) était de 1,00 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,89-1,12). L’un des paramètres secondaires – regroupant à la fois les événements du paramètre principal et l’hospitalisation pour cause d’angor instable, l’insuffisance cardiaque congestive ou une intervention de revascularisation – a mis en lumière une non-infériorité de significativité statistique similaire (HR 1,02;
IC à 95 % : 0,94-1,11; p<0,001).

L’évaluation de chacun des paramètres pris isolément n’a objectivé aucune différence significative entre les deux groupes, exception faite d’un excédent d’hospitalisation pour cause d’insuffisance cardiaque sous saxagliptine (HR 1,27; IC à 95 % : 1,07-1,51; p=0,007). Le risque se limitait pratiquement aux sujets ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque et présentant un taux élevé de peptide B-natriurétique (BNP); cela dit, même au sein de ce groupe, la saxagliptine n’était pas associée à un risque accru de survenue de l’un des événements compris dans le paramètre principal.

Sur le plan de l’innocuité non CV, il n’y avait aucune différence entre le traitement actif et le placebo quant à plusieurs événements, dont les suivants : cancer (p=0,15), fracture osseuse (p=0,1), infection sévère (p=0,79) et pancréatite (p=0,77). Des hypoglycémies mineures sont survenues plus souvent sous saxagliptine (14,2 % vs 12,5 %; p=0,002), mais le taux relativement plus élevé d’hypoglycémies majeures était de significativité limite (2,1 % vs 1,7 %; p=0,047), et il n’y avait pas de différence significative quant aux hospitalisations pour cause d’hypoglycémie (0,6 % vs 0,5 %; p=0,33). La microalbuminurie était plus susceptible de s’aggraver sous placebo (16 % vs 15 %) et de s’améliorer sous saxagliptine (11 % vs 9 %).

Efficacité continue

Il importe de souligner qu’à 1 an, à 2 ans et à la fin de l’étude, l’inhibiteur de la DPP-4 était associé à une amélioration significative (p<0,001) du taux moyen d’HbA1c, comparativement au placebo, même si les patients des deux groupes étaient autorisés à prendre d’autres antidiabétiques au besoin. À 2 ans, 40 % des sujets sous saxagliptine vs 30 % des sujets sous placebo (p<0,001) présentaient un taux d’HbA1c <7,0 %.

Le Dr Braunwald – qui a qualifié d’encourageants les résultats de l’évaluation de l’innocuité CV des inhibiteurs de la DPP-4 – a reconnu qu’il s’attendait à un avantage CV global, paramètre prévu au protocole que l’on se proposait de mesurer une fois établie la non-infériorité dans les deux essais. L’hypothèse voulant que les inhibiteurs de la DDP-4 exercent un effet cardioprotecteur découlait d’une méta-analyse publiée antérieurement qui avait associé cette classe d’antidiabétiques à une réduction relative de
52 % (p<0,001) du risque d’événement CV (Patil et al. Am J Cardiol 2012’;110:826-33).

Le même paramètre principal a été utilisé dans l’essai EXAMINE chez des sujets ayant été victimes d’un SCA. Là encore, la non-infériorité du traitement actif sur le plan de l’innocuité CV a été prouvée par la similitude des courbes d’événements formant le paramètre principal mixte (HR 0,96; IC à 95 % : 0,96-1,16; p<0,001). L’évaluation d’un paramètre secondaire mixte qui comprenait en outre les interventions de revascularisation urgentes a donné lieu à des résultats similaires. Dans l’essai SAVOR-TIMI 53,
il n’y avait aucune différence significative quant aux taux d’une longue liste d’événements non CV, notamment la pancréatite.

Les sulfonylurées revisitées

D’autres études d’envergure sur l’innocuité CV des inhibiteurs de la DPP-4 sont en cours, notamment TECOS sur la sitagliptine et CAROLINA sur la linagliptine. Des études de méthodologie similaire sont aussi en cours afin que l’on puisse évaluer l’innocuité CV des agonistes du GLP-1 (glucagon-like peptide-1). Il aurait été souhaitable, certes, que les deux essais SAVOR-TIMI 53 et EXAMINE prouvent un avantage cardioprotecteur indépendant de la maîtrise de la glycémie, mais leurs résultats sur l’innocuité CV sont tout de même rassurants et nous incitent à faire de ces agents une utilisation plus précoce, avant les sulfonylurées, dont l’innocuité à long terme – en particulier pour le fonctionnement des cellules bêta et le risque vasculaire – est remise en question par des experts.

«Si les sulfonylurées étaient évaluées aujourd’hui, ni la FDA ni l’EMEA (Agence européenne du médicament) ne les approuveraient», affirme le Dr Eduardo Mannucci, Hôpital universitaire de Careggi, Florence, Italie. Ce dernier a cité plusieurs études objectivant les risques à long terme de ces agents – dont un risque accru de complications vasculaires – qui suscitent plus d’inquiétude depuis que la FDA s’intéresse davantage à l’innocuité CV des antidiabétiques. Comme les maladies CV sont de loin les causes les plus importantes de décès chez les patients atteints d’un DT2, il estime justifié que l’on accorde actuellement de l’importance à l’utilisation de traitements qui n’exacerbent pas le risque CV.

Le Dr Lawrence Leiter, University of Toronto, y est allé d’un argument similaire, précisant que les inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes du GLP-1 sont des traitements d’appoint qui paraissent d’autant plus intéressants que l’on s’inquiète de plus en plus des désavantages relatifs des sulfonylurées. Comparativement à ces dernières, les agents de ces deux classes sont associés à un risque plutôt faible d’hypoglycémie et à un effet neutre sur le poids corporel, et semblent maîtriser la glycémie selon des mécanismes qui s’apparentent davantage à la physiologie normale.

Plusieurs experts, dont le Dr Leiter, estiment que ni SAVOR-TIMI 53 ni EXAMINE n’excluent totalement la possibilité d’un effet cardioprotecteur des inhibiteurs de la DPP-4. Ces experts craignent en particulier que la durée du suivi ait été insuffisante pour faire ressortir une protection vasculaire, en particulier chez les sujets de SAVOR qui étaient moins vulnérables. Il se pourrait également que ces médicaments doivent être utilisés à un stade moins avancé de l’athérosclérose pour exercer un effet cardioprotecteur. Le
Dr Jaime Davidson, endocrinologue, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, a pour sa part souligné que les courbes de mortalité dénotant un bénéfice associé à un programme de prise en charge multifactorielle dans le cadre de l’essai STENO 2 (Gaede et al. N Engl J Med 2008;358; 580-91) n’avaient pas divergé pendant près de 8 ans.

Conclusion

Le paramètre principal a été atteint dans les premiers essais d’envergure d’une série ayant pour objectif de prouver l’innocuité CV des inhibiteurs de la DPP-4. Ces essais sur la saxagliptine et l’alogliptine, tous deux comparatifs avec placebo, étaient en fait des essais de non-infériorité visant à montrer un effet neutre sur le risque CV de patients à risque élevé. Même si ces essais étaient de taille différente et que leurs populations à risque élevé différaient légèrement, ils ont non seulement généré de nombreuses données sur l’innocuité CV de ces agents, mais aussi de nouvelles données montrant que les agents de cette classe n’exposent pas les patients à un risque élevé d’effets indésirables autres que CV et qu’ils ont plusieurs caractéristiques qui les rendent polyvalents pour la maîtrise d’un diabète débutant.

 



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