Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

La 17e Assemblée annuelle de la European Neurological Society

Rhodes, Grèce / 16-20 juin 2007

Dans la sclérose en plaques (SEP), la perte axonale «inexorable» commence non pas lorsque les cliniciens décèlent la maladie, mais beaucoup plus tôt, au tout début de la maladie, affirme le Dr Mark S. Freedman, professeur titulaire de neurologie, Université d’Ottawa, Ontario, et co-investigateur de l’étude BENEFIT (Betaseron in Newly Emergent Multiple Sclerosis for Initiation Treatment). «La maladie s’installe bien avant la première visite du patient. De plus, comme l’inflammation va et vient, il est parfaitement logique de commencer à administrer un anti-inflammatoire comme l’interféron bêta-1b (IFNß-1b) lorsque l’inflammation atteint un paroxysme. Comme c’est le cas lors d’un AVC, le temps compte dans la SEP, et la mise en route précoce du traitement peut faire toute la différence au monde.»

Analyse à trois ans de l’étude BENEFIT

L’analyse des données à trois ans fait de BENEFIT l’étude prospective, à double insu et randomisée la plus vaste jamais réalisée chez des patients ayant présenté un syndrome clinique isolé (SCI) et la première étude dans laquelle un interféron (IFN) à dose et à fréquence élevées était administré dès le premier événement. Les critères d’inclusion étaient une cote EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 0 à 5 enregistrée au moins une fois pendant la présélection ou au départ, et la présence, sur les clichés IRM pondérés en T2, d’au moins deux lésions ovoïdes périventriculaires ou sous-tentorielles >3 mm cliniquement silencieuses. Ces lésions pouvaient être monofocales ou multifocales.

Dans le cadre de l’étude, 468 patients ont reçu soit l’IFNß-1b à 250 µg (n=292) par voie sous-cutanée, soit un placebo (n=176), tous les deux jours pendant deux ans ou jusqu’à ce que la maladie devienne cliniquement certaine. De ces 468 patients, 418 ont été inscrits à la phase de prolongation pendant laquelle les patients avaient la possibilité de recevoir le traitement actif pendant un maximum de trois années supplémentaires. On a ainsi démontré que la mise en route immédiate du traitement réduisait le risque d’incapacité neurologique permanente de 40 % par rapport au placebo lorsque l’incapacité était mesurée sur l’échelle élargie d’incapacité EDSS. Selon les critères de McDonald, le risque de progression vers une SEP cliniquement certaine a été réduit de 41 % sur une période de trois ans. En revanche, plus de la moitié des patients du groupe placebo ont vu leur maladie devenir cliniquement certaine en l’espace de six mois et 85 %, en l’espace de deux ans.

Signes de SEP à surveiller

Le Dr Freedman a expliqué aux congressistes que ces résultats obligeaient les cliniciens à envisager les scénarios généralement associés à la démyélinisation. Plus précisément, il a insisté sur le fait que le premier épisode de démyélinisation ne correspond pas au premier symptôme neurologique.

«À défaut d’une meilleure explication» et face à un diagnostic différentiel et à une présentation multifocale de la maladie, poursuit le Dr Freedman, on en venait à la conclusion que le patient souffrait probablement de SEP, sans égard au liquide céphalorachidien (LCR), et il s’agissait là d’une raison suffisante pour amorcer le traitement. De même, lorsqu’un patient manifestait un premier événement typique, que l’on n’avait pas «de meilleure explication», que la présentation de la maladie était monofocale, qu’une dissémination spatiale importante pouvait être mise en évidence et que la maladie se caractérisait par des lésions d’apparence typique (au moins neuf lésions en T2 ou au moins une lésion prenant le gadolinium), il n’y avait aucune raison de retarder le traitement, sans égard au LCR, car il était probable que le patient souffrait de SEP et qu’il allait bénéficier d’un traitement précoce.

«Nous avons tout intérêt à intervenir tôt, explique le Dr Freedman. Pour tirer le maximum de cette intervention, on doit administrer un médicament que toutes les autres études antérieures ont montré comme n’étant que partiellement efficace parce que l’administration commençait trop tard. L’analyse à trois ans des données de l’étude BENEFIT souligne à quel point l’intervention doit être précoce pour que la maladie soit prise en charge en temps opportun. Ces résultats viennent fortement étayer la conclusion selon laquelle l’IFNß-1b exerce un effet bénéfique maximal s’il est administré aux premiers stades et doit donc être envisagé comme l’un des premiers traitements dans la SEP.»

Quand doit-on amorcer le traitement de la SEP?

Le Dr Ludwig Kappos, professeur titulaire de neuro-immunologie clinique, Université de Bâle, Suisse, a confirmé le consensus sur la pertinence de traiter la maladie le plus tôt possible, affirmant que toutes les données de BENEFIT avaient montré l’utilité d’intervenir dès le tout premier signe clinique de la maladie.

BENEFIT a été la première étude à montrer que le traitement pouvait retarder la progression de l’incapacité de manière statistiquement significative chez des patients présentant un premier épisode de démyélinisation, note le Dr Kappos. C’est aussi la première étude conçue d’emblée pour étudier l’effet à long terme du traitement sur la progression de la maladie lorsque celui-ci était amorcé à la phase la plus précoce possible plutôt que d’être différé. «BENEFIT a montré que, dans le contexte de la SEP, tôt signifie tard. En effet, lorsque les premiers symptômes apparaissent, il est probable que le patient souffre de SEP depuis déjà un certain temps.»

Comme le souligne le Dr Kappos, les résultats de BENEFIT étaient particulièrement robustes. Les chercheurs ont soigneusement évité les lacunes des essais antérieurs en faisant de «grands efforts» pour retenir les patients et s’assurer de leur adhésion au protocole de l’étude. Le biais imputable aux abandons a donc été réduit au minimum, d’où un taux élevé de persévérance et une véritable analyse en intention de traiter. Les patients recevaient leur traitement à l’insu pendant deux ans ou jusqu’à l’apparition d’une deuxième crise clinique.

Reconnaître la SEP bénigne

Dans le cadre d’une communication par affiche, le Dr Kappos et ses collaborateurs ont présenté les caractéristiques des patients dont la SEP pourrait être bénigne, c’est-à-dire les patients chez qui un premier SCI évocateur de la SEP ne progresse pas vers la SEP. Au sein d’une cohorte de 176 patients non traités qui présentaient au moins deux lésions en T2 cliniquement silencieuses, seulement 12 (6,8 %) étaient en rémission complète après deux ans. Les facteurs prédictifs d’une SEP inactive étaient l’âge avancé, des résultats négatifs à l’examen du LCR et moins de neuf lésions en T2 au moment de la présélection.

«Attention au concept de la SEP bénigne!», lance le Dr Xavier Montalban, directeur, Unité de neuro-immunologie clinique et de recherche en neurologie sur la SEP, Hôpital universitaire de Val d’Hebron, Barcelone, Espagne. «La SEP bénigne existe effectivement, mais le pourcentage de patients qui en souffrent n’est presque assurément pas très élevé.»

Récapitulant les données à l’appui du traitement précoce, le Dr Montalban a précisé que la démarche «prudente» adoptée par de nombreux médecins – qui consiste à amorcer le traitement au moment du diagnostic de la SEP – est fondée sur le principe voulant que les traitements de fond ne réussissent pas à prévenir l’incapacité à long terme. «Ce n’est plus vrai», insiste-t-il. De nombreuses données récentes, dont celles de BENEFIT, indiquent clairement que le traitement doit commencer le plus tôt possible. La perte axonale qui survient tôt dans l’évolution de la SEP est irréversible, explique-t-il, et l’inflammation qui est probablement en partie responsable de ces lésions survient tôt elle aussi. En fait, dans les cas où l’inflammation se manifeste tôt, la maladie se met à progresser tôt. De plus, comme les modifications inflammatoires s’atténuent avec le temps, la possibilité d’une intervention thérapeutique perd de son intérêt plus tôt.

Des données venant ajouter du poids à l’utilité d’un traitement immunomodulateur précoce dans la SEP ont été présentées par une équipe sous la direction de la Dre Octavia-Claudia Chebut, Târgu-Mures, Roumanie. En tout, 67 patients souffrant de SEP rémittente qui avaient commencé à recevoir l’IFNß-1b au cours de la première année suivant le diagnostic avaient une cote EDSS plus faible que les patients qui avaient amorcé un traitement après une moyenne de 9,5 ans. Chez ces patients, en outre, les poussées étaient moins nombreuses et moins sévères; les trous noirs étaient moins nombreux sur les clichés pondérés en T1 après cinq ans de traitement; et la qualité de vie était meilleure.

Autres données

Une équipe de chercheurs dirigée par la Pre Mefkure Eraksoy, Université d’Istanbul, Turquie, a rapporté que l’IFNß-1b s’était révélé sûr et bien toléré chez des enfants souffrant de SEP, tant à court terme qu’après cinq ans.

La Dre Marinella Clerico, Hôpital universitaire de San Luigi Gonzaga, Orbassano, Italie, a dirigé une équipe multinationale de chercheurs qui ont utilisé la méthodologie de Cochrane pour analyser les résultats de BENEFIT et ceux de deux études antérieures, CHAMPS et ETOMS. Toutes les analyses de sensibilité à deux ans ont confirmé l’efficacité du traitement à doses élevées administrées plusieurs fois par semaine pour réduire le risque de progression d’un SCI vers une SEP cliniquement certaine, alors que l’efficacité de l’IFNß-1b administré à faible dose une fois par semaine n’était que modeste à un an.