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Dépister la sclérodermie pour diagnostiquer et traiter l'hypertension artérielle pulmonaire sans délai

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PERSPECTIVE PROFESSIONNELLE - Point de vue sur des allocutions présentées au Premier Congrès mondial de sclérodermie

Florence, Italie / 11-13 février 2010

Sous la direction de

Janet Pope, MD, FRCPC

Chef, Division de rhumatologie, St. Joseph’s Health Centre, London (Ontario)

En 2008, on a demandé aux experts en sclérodermie (ScS) du groupe EUSTAR (EULAR Scleroderma Trial and Research Group) de dresser une liste d'au plus 20 critères qu'ils considéraient comme essentiels à un diagnostic très précoce. Après une sélection en plusieurs étapes, l'étude de consensus réalisée selon la méthode Delphi a permis de cerner huit critères généraux (Tableau 1) :

Tableau 1. Critères d'une ScS très précoce


Ces critères devraient aider tout rhumatologue voyant peu de cas de ScS à valider le diagnostic en poussant les investigations.

Une fois diagnostiquée, la ScS symptomatique commande un dépistage précoce de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Il ressort d'une base de données française que, sans dépistage, l'HTAP-ScS est le plus souvent diagnostiquée lorsqu'elle a atteint la classe fonctionnelle (CF) III ou IV selon la New York Heart Association/Organisation mondiale de la Santé (NYHA/OMS). Il est utile de diagnostiquer l'HTAP avant qu'elle atteigne la CF III, les données faisant clairement ressortir un bénéfice plus marqué du traitement lorsque la maladie n'est pas avancée. Autrement dit, plus le traitement de la ScS est précoce, plus l'amélioration est marquée et moins l'état clinique s'aggrave.

Comme l'explique le Pr Gerry Coghlan, Royal Free and University College Medical School, Londres, Royaume-Uni, les recommandations – actualisées récemment – pour le diagnostic et le traitement de l'hypertension pulmonaire (HP) de la Société européenne de cardiologie (ESC) et la Société européenne de pneumologie (ERS) devraient faciliter le diagnostic précoce de l'HTAP-ScS. Selon ces recommandations, tout patient qui présente une dyspnée ou de la fatigue devrait subir une échocardiographie de dépistage. Dans le cas de la dyspnée, des questions précises comme «Êtes-vous à bout de souffle lorsque vous rentrez vos sacs d'épicerie?» ou «Êtes-vous à bout de souffle lorsque vous courez pour répondre au téléphone?» sont plus susceptibles d'évoquer la présence d'une dyspnée qu'une question vague comme «Avez-vous le souffle court?»

Toujours selon ces recommandations, l'échocardiographie de dépistage pourrait être envisagée chez un patient asymptomatique, mais le taux de faux positifs est alors assez élevé. Le Tableau 2 énumère les critères échocardiographiques qui déterminent la probabilité d'une HP, dont la vitesse de régurgitation triscupidienne (VRT).

Comme l'HTAP entraîne toujours une élévation des résistances vasculaires pulmonaires (RVP), on doit mesurer/calculer les RVP, la PAP d'occlusion (normale dans l'HTAP) et le débit cardiaque à l'aide d'un cathétérisme cardiaque droit.

Tableau 2. Critères arbitraires po
la probabilité d'HP

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Dans les recommandations, on insiste sur l'importance de toujours faire cet examen pour confirmer le diagnostic lorsqu'une HTAP est suspectée.

Jamais on n'insistera assez sur l'importance d'administrer précocement un traitement approuvé pour optimiser le pronostic de l'HTAP-ScS. En fait, le bénéfice du traitement est maximal en présence d'une HTAP-ScS de CF II (NYHA/OMS). L'un des objectifs clés de la prise en charge est d'ailleurs le maintien de la CF II ou la régression vers la CF II.

La pertinence d'une intervention précoce a d'abord été confirmée par l'étude avec placebo EARLY (Endothelin Antagonist Trial in Mildly Symptomatic PAH Patients) (Lancet 2008;371:2093-100). Des patients en CF II, y compris des patients atteints d'HTAP-ScS, ont reçu aléatoirement du bosentan (double antagoniste des récepteurs de l'endothéline [ARE]) ou un placebo, explique le Pr Éric Hachulla, Hôpital Claude Huriez, Lille, France. Les paramètres principaux étaient la variation des RVP et celle de la capacité d'effort mesurée par le test de marche de 6 minutes. Les paramètres secondaires – l'intervalle sans aggravation clinique et le changement de CF – permettaient de mesurer la progression de la maladie (Figure 1).

Après six mois, les chercheurs ont constaté une diminution significative des RVP (p<0,001) et une progression ralentie de l'HTAP chez les sujets sous traitement actif (p=0,0114). De plus, un événement témoignant d'une aggravation clinique est survenu chez 14 % des témoins sous placebo vs seulement 3 % des sujets sous bosentan, ce qui revient à une réduction du risque relatif de 77 % en faveur du bosentan. Tous les survivants au premier événement clinique ont ensuite montré des signes de détérioration. Ce paramètre est donc fiable, note le Pr Hachulla. Autre fait important, 97 % des patients sous bosentan se sont stabilisés ou sont passés à une CF inférieure en six mois. L'amélioration des résultats du test de marche de 6 minutes a été modeste sous bosentan, mais, estiment les chercheurs, il se pourrait que la capacité d'exercice relativement bien conservée des sujets de cette étude
ement de l'effet).

Figure 1. EARLY : Effet sur la CF NYHA/OMS

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EARLY a clairement montré que l'administration assez précoce d'un ARE retardait la progression de l'HTAP chez les patients en CF II et que l'absence de traitement donnait lieu à une progression rapide de l'HTAP, même si les symptômes étaient relativement légers, 13 % des témoins sous placebo de l'essai EARLY étant passés à la CF III en six mois. Environ 20 % des sujets de cette étude souffraient d'une connectivite, la ScS dans la plupart des cas.

Des conférenciers ont souligné l'importance d'autres marqueurs du pronostic, dont le peptide natriurétique de type B (BNP). Le rhumatologue doit tenter de repérer le plus tôt possible les patients atteints de ScS qui pourraient souffrir d'HTAP et leur faire subir un cathétérisme cardiaque droit.

Galiè et al. (Eur Heart J 2009;30:2493-537) ont repéré quelques marqueurs du pronostic à évaluer chez un patient atteint d'HTAP-ScS et affirment que l'on doit faire l'impossible pour le maintenir dans la catégorie associée au «meilleur pronostic». À défaut d'une réponse clinique satisfaisante en trois à quatre mois de traitement, une association doit être proposée.

L'objectif ultime est de maintenir tous les patients en CF I ou
(Tableau 3).

Tableau 3. Paramètres d'évaluation de la sévérité, de la stabilité et du pronostic de l'HTAP

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DÉMARCHE ÉNERGIQUE

Les nouvelles recommandations de l'ESC/ERS sont d'intensifier la démarche lorsque, malgré le traitement de première intention, l'état d'un patient en CF III et IV ne s'améliore pas ou celui d'un patient en CF II se détériore. Devant une HTAP sévère, on doit envisager l'association d'emblée. Dans les recommandations de l'ESC/ERS, une réponse clinique inadéquate pour un patient en CF II ou III est un état clinique stable, mais insatisfaisant ou un état clinique instable qui se détériore. Pour un patient déjà en CF IV, une réponse clinique inadéquate se définit comme l'absence d'amélioration rapide (vers la CF III ou une classe inférieure) ou un état clinique stable, mais non satisfaisant.

Le Dr Nazzareno Galiè, Università di Bologna, Italie, a expliqué qu'une association – idéalement d'agents ciblant différentes voies touchant la fonction endothéliale – facilitait l'atteinte de nouveaux objectifs plus ambitieux. Les études sur les associations portent généralement sur un petit nombre de patients et n'objectivent pas forcément un effet du traitement, mais STEP-1 (Safety and Pilot Efficacy Trial in Combination with Bosentan for Evaluation in Pulmonary Arterial Hypertension), par exemple (Am J Resp Crit Care Med 2006;174:1257-03), a montré après 84 jours que l'intervalle sans aggravation clinique était plus long sous bosentan + iloprost en inhalation que sous bosentan seul (p=0,02).

Lors de l'essai PHIRST (Pulmonary Arterial Hypertension and Response to Tadalafil) (Circulation 2009;119:2894-903), l'ajout de 40 mg de tadalafil a augmenté de 23 m la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo chez 206 patients recevant du bosentan en première intention. Lors de l'essai PACES (Pulmonary Arterial Hypertension Combination Study of Epoprostenol and Sildenafil) (Simoneau et al. Ann Intern Med 2008;149[8]:521-30), l'ajout de 80 mg de sildénafil 3 f.p.j. a amélioré l'intervalle sans aggravation clinique, la capacité d'exercice et la pression artérielle pulmonaire moyenne chez des patients atteints d'HTAP déjà stabilisés sous époprosténol. On doit suivre le patient pour limiter la progression de l'HTAP et atteindre les facteurs pronostiques «cibles», souligne le Dr Galiè.

L'ESC/ERS recommandent maintenant d'évaluer la CF à répétition chez tous les patients atteints d'HTAP : au départ; avant le début du traitement, puis trois ou quatre mois plus tard; après tout changement de traitement; ou en cas d'aggravation clinique. Chaque fois, on doit aussi faire passer le test de marche de 6 minutes ou l'épreuve d'effort cardiopulmonaire et mesurer le taux de peptide natriurétique de type B (BNP/NT-proBNP). Une échocardiographie et un cathétérisme cardiaque droit doivent être réalisés en même temps. S'ajoutent à ces tests et examens une évaluation clinique, une épreuve d'effort et le dosage du BNP/NT-proBNP tous les trois à six mois.

Le pronostic de l'HTAP-ScS demeure sombre et il est assurément pire que pour l'HTAP idiopathique sans ScS sous-jacente. Néanmoins, grâce à de nouveaux agents (ARE, inhibiteurs de la PDE-5 et prostaglandines), à notre expérience grandissante avec les associations ainsi qu'à la détermination de critères d'amélioration et d'une CF cibles, le pronostic pourrait continuer de s'améliorer.

À en juger par l'analyse de divers essais avec randomisation, soit les études 351 et BREATHE-1 (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Receptor Antagonists Therapy for Pulmonary Hypertension) et leurs prolongations ouvertes, le bosentan améliore la CF et la distance de marche comme dans l'HTAP idiopathique au sein du sous-groupe des patients atteints d'HTAP associée à une connectivite (généralement la sclérodermie).

Le Pr Christopher Denton, Royal Free and University College Medical School, a présenté une estimation de Kaplan-Meier de la survie : 86 % des patients sous bosentan étaient toujours en vie après un an et 73 % après deux ans. Ces estimations sont plus favorables que les données publiées pour des témoins historiques (environ 40 % à deux ans dans l'HTAP-ScS). Les bénéfices à long terme du bosentan ont aussi été démontrés dans une étude longitudinale de six ans menée au Royal Free Hospital, à Londres, chez 92 patients atteints d'HTAP-ScS. La survie associée au bosentan a été comparée à celle de témoins antérieurs (la moitié sous époprosténol, l'autre moitié non traitée, car il existait peu de traitements par le passé). La survie a atteint 81 % sous bosentan à un an et 71 % à deux ans, vs 68 % et 47 % pour les témoins historiques. L'essai prospectif TRUST (Tracleer Use in PAH Associated with Scleroderma and Connective Tissue Disease) visait à évaluer les résultats à long terme et la qualité de vie chez des patients atteints d'HTAP associée à une connectivite et initialement en CF III (NYHA/OMS). La survie à deux ans a atteint 83 %. Le bosentan a été bien toléré, et la CF s'est améliorée ou stabilisée chez la majorité des sujets.

GROUPE DE RECHERCHE CANADIEN SUR LA SCLÉRODERMIE (GRCS)

L'HTAP-ScS est maintenant dépistée plus tôt grâce à une plus grande sensibilisation à la maladie et à des programmes de dépistage annuel, notamment une échocardiographie pour estimer la PAP et des épreuves fonctionnelles pulmonaires, une faible capacité de diffusion pouvant être liée à une maladie vasculaire pulmonaire. Au Canada, le GRCS recueille des données prospectivement sur les patients atteints de ScS (un millier environ dans la base de données) pour orienter la recherche et améliorer les résultats cliniques. Au chapitre de la variabilité inter-centres, les résultats indiquent que ceux traitant au moins 50 patients par année respectent généralement les recommandations européennes pour l'exploration et le traitement de la ScS, la quasi-totalité des centres réalisant une échocardiographie annuelle dès la deuxième visite.

Les centres évalués semblent aussi traiter les complications de la ScS de façon assez uniforme, bien qu'on observe une certaine variabilité quant aux traitements recommandés, p. ex. pour le reflux gastro-œsophagien et le phénomène de Raynaud, et quant à certaines options qui ne sont plus recommandées comme la D-pénicillamine. Ces pratiques sont le fait des médecins les plus expérimentés, mais pour de nombreux rhumatologues, le dépistage, le traitement et le suivi de la ScS sont loin d'être monnaie courante. Les recommandations comme l'échocardiographie annuelle ne sont donc probablement pas appliquées aussi souvent en milieu communautaire.

Afin d'aider les rhumatologues communautaires à respecter les recommandations rigoureuses, le GRCS tente de mettre au point un outil simple pour faciliter le diagnostic précoce de l'HTAP et le suivi étroit des patients atteints de ScS. Un questionnaire simple et pratique sera validé pour l'évaluation de la dyspnée associée à la ScS. On espère qu'une meilleure canalisation des efforts permettra d'aplanir les difficultés de la prise en charge de ces patients et qu'il en résultera une amélioration du pronostic et de la qualité de vie. Le dépistage précoce d'une atteinte viscérale comme une maladie pulmonaire interstitielle ou l'HTAP est donc un impératif.

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