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ECTRIMS 2013 - Efficacité, innocuité, commodité : la nouvelle réalité dans la sclérose en plaques rémittente

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

ABSTRACTS in PERSPECTIVE - 29e Congrès du European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)

Copenhagen, Denmark / 2-5 octobre 2013

COMMENTAIRE ÉDITORIAL :

Paul Giacomini, MD, FRCPC
Codirecteur, Clinique de sclérose en plaques, Institut neurologique de Montréal, Université McGill
Professeur adjoint, Département de neurologie et de neurochirurgie, Université McGill
Montréal (Québec)

 

Marcelo Kremenchutzky, MD, FRCPC
Directeur de la clinique de sclérose en plaques
London Health Sciences Centre
Hôpital universitaire
London (Ontario)

 

L’avènement de l’interféron humain bêta-1b injectable vers le milieu des années 1990 a marqué le début de l’ère des traitements de fond dans la sclérose en plaques (SEP). Se sont ensuite ajoutés l’acétate de glatiramère (AG) et l’IFNb-1a – également injectables – et tous trois sont devenus les traitements de référence de la SEP rémittente. Le fingolimod a été le premier agent oral à être homologué dans le traitement de la SEP rémittente en Amérique du Nord et en Europe. Le fingolimod s’est révélé plus efficace que l’IFNb-1a dans l’étude TRANSFORMS (N Engl J Med 2010; 362:402-415), certes, mais l’administration de la première dose commande une étroite surveillance du patient pendant 6 heures à cause du risque de bradycardie; la prudence est aussi de mise chez certains patients atteints d’une maladie cardiovasculaire.

D’autres agents, dont deux anticorps monoclonaux – le natalizumab et l’alemtuzumab (ce dernier étant déjà indiqué dans le traitement de certains cancers) – ont été testés et utilisés dans la SEP rémittente (le natalizumab est homologué au Canada et l’alemtuzumab, en Europe). Comme ce sont deux anticorps monoclonaux, ils doivent être perfusés par voie intraveineuse (i.v.). Par ailleurs, il est maintenant établi que l’exposition à long terme au natalizumab (>24 mois), la présence d’anticorps anti-virus John Cunningham et l’utilisation antérieure d’un immunosuppresseur augmentent tous significativement le risque de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection virale rare, mais potentiellement mortelle. La recherche sur l’alemtuzumab dans la SEP rémittente se poursuit, et les premiers résultats semblent indiquer qu’il peut être hautement efficace.

Cela dit, la prudence s’impose lorsqu’on envisage l’alemtuzumab dans la SEP rémittente, des troubles thyroïdiens auto-immuns ayant été signalés chez une proportion significative de patients. Comme l’alemtuzumab entraîne un purpura thrombopénique (PTP) chez un faible pourcentage de patients, il faut être à l’affût du risque de thrombopénie en vérifiant souvent la numération plaquettaire.

La quête d’agents aussi efficaces que les traitements de référence mais plus sûrs et plus pratiques a été jugée essentielle dans le traitement de la SEP rémittente. Les efforts que l’on a déployés à ce jour pour répondre à ces trois critères de base ont été couronnés de succès.

Interféron b-1a pégylé

Même pégylé, l’IFNb-1a doit être injecté, mais la pégylation prolonge sa demi-vie, ce qui permet de l’administrer toutes les 2 à 4 semaines plutôt que chaque semaine. Dans l’essai de phase III ADVANCE (P 514), l’IFNβ-1a pégylé administré à raison de 125 µg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ou 1 fois par mois avait diminué la fréquence annualisée des poussées (FAP) à 1 an – comparativement à un placebo – de 36 % et de 28 % pour le schéma aux 2 semaines et le schéma mensuel, respectivement (p=0,0007 et p=0,011), affirme le chercheur principal, le Dr Peter Calabresi, professeur titulaire de neurologie, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland.

Dans les deux groupes, comparativement au placebo, l’IFNb-1a pégylé a aussi réduit de 38 % (p<0,04) le risque de progression confirmée de l’incapacité à 12 semaines telle que mesurée par le score EDSS. Le schéma aux 2 semaines – contrairement au schéma mensuel – a en outre été associé à une diminution statistiquement significative de 86 % du nombre moyen de lésions Gd+ à 1 an comparativement au placebo (p<0,0001) et à une diminution de 67 % du nombre de lésions en T2 nouvelles ou ayant récemment augmenté de taille. Fait digne de mention, la proportion de patients dont la maladie était restée inactive pendant 1 an était significativement plus élevée dans le groupe traité aux 2 semaines (34 %; p<0,0001) et le groupe traité aux 4 semaines (22 %; p=0,01) que dans le groupe témoin (15 %).

Esters de l’acide fumarique

En Allemagne, les esters de l’acide fumarique sont utilisés depuis longtemps dans le traitement du psoriasis. Le fumarate de diméthyle (FDM), dérivé de l’acide fumarique de deuxième génération, serait doté de propriétés anti-inflammatoires et améliorerait la réponse cellulaire au stress oxydatif, deux éléments de la physiopathologie de la SEP. Mis au point en tant qu’agent oral pour la SEP rémittente, le FDM est maintenant homologué pour le traitement de la SEP rémittente au Canada, et de nombreux chercheurs ayant participé à son développement estiment qu’il s’agit d’un agent de première intention idéal étant donné son profil d’innocuité, d’efficacité et de commodité. Dans les deux essais de phase III DEFINE et CONFIRM (N Engl J Med 2012;376:1098-107 et 1087-97), le FDM a été associé à une efficacité significative à 2 ans selon des paramètres cliniques et IRM,, comparativement au placebo.

Lors de l’étude ENDORSE (P 538) – prolongation des essais DEFINE et CONFIRM ayant porté à 5 ans la durée du traitement –, environ 15 % des patients qui avaient continué de recevoir du FDM à raison de 240 mg 2 ou 3 fois/jour durant toute la période de prolongation ont connu une faible progression de la maladie (~15 %) sur 4 ans comme en a témoigné le maintien du score EDSS (Expanded Disability Status Scale) pendant 24 semaines. Parmi les sujets des deux essais de phase III qui avaient initialement été randomisés de façon à recevoir un placebo, environ 20 % ont vu leur maladie progresser après 4 ans de traitement par le FDM dans le cadre de l’étude ENDORSE.

Lors de l’essai CONFIRM, l’un des groupes a été randomisé de façon à recevoir de l’AG (comparateur actif). Dans ce groupe, la proportion de patients dont la maladie avait progressé après 4 ans se situait entre 16 % et 23 %, selon la posologie du FDM utilisée dans l’étude ENDORSE. «Le suivi à 4 ans montre qu’aucune tolérance ne s’est développée, que les effets bénéfiques du médicament sur la fréquence des poussées se sont maintenus et qu’il n’y a pas eu d’effets indésirables inattendus après 4 ans non plus», affirme le chercheur principal, le Dr Ralf Gold, professeur titulaire de neurologie, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Allemagne. «Dans l’ensemble, les données à 4 ans chez les sujets d’ENDORSE corroborent la solide activité thérapeutique et l’innocuité du FDM dans la SEP rémittente.»

Là encore, chez les sujets d’ENDORSE qui ont continué à en recevoir durant 2 ans, le FDM a exercé un effet significatif sur l’apparition de lésions à l’IRM pendant la totalité des 4 années d’exposition à l’agent (P 1004). Plus précisément, le nombre moyen ajusté de lésions hyperintenses en T2 nouvelles/ayant augmenté de taille se chiffrait à 1,3 dans le groupe 2 fois/jour et à 1,6 dans le groupe 3 fois/jour. Chez les mêmes patients, le nombre moyen de lésions hypointenses en T1 nouvelles et ne prenant pas le contraste était de 0,6 et 0,7 pour les groupes 2 fois/jour et 3 fois/jour, respectivement.

Le nombre moyen de lésions Gd+ était de 0,3 chez les patients qui ont continué de recevoir du FDM 2 fois/jour et de 0,4 chez ceux qui ont continué de recevoir du FDM 3 fois/jour. Chez les patients initialement randomisés de façon à recevoir de l’AG qui sont passés au FDM dans le cadre d’ENDORSE, les résultats des examens IRM étaient semblables à ceux des sujets qui avaient reçu du FDM d’emblée. Dans une analyse post hoc de l’efficacité clinique du FDM chez des patients stratifiés en fonction de leur traitement de première intention par l’IFNb-1a ou 1b ou l’AG (P 563), les chercheurs ont aussi constaté que les deux doses de FDM avaient abaissé la FAP à 2 ans, comparativement au placebo, tant chez les patients jamais traités que chez les patients ayant déjà reçu un traitement de fond (Avonex, Betaseron, Copaxone ou Rebif) : de 40 à 53 % avec le schéma 2 fois/jour, et de 52 à 59 % pour le schéma 3 fois/jour.

Les deux schémas de FDM – 2 fois/jour et 3 fois/jour – ont réduit le risque de poussée à 2 ans de 28 à 47 % et de 50 à 61 %, respectivement, comparativement au placebo, quel qu’ait été le traitement antérieur.

Autres options administrées par voie orale

Le tériflunomide est une autre nouvelle option administrée par voie orale pour le traitement de la SEP rémittente. Comme l’ont souligné Macdonell et al. (P 1095), les résultats d’une analyse post hoc des essais TEMSO et TOWER ont révélé que le tériflunomide – tant à 14 mg qu’à 7 mg par jour – réduisait significativement la FAP,  y compris les poussées responsables de séquelles – telles que définies par le chercheur – et les poussées nécessitant une hospitalisation ou une corticothérapie i.v. La plus forte des deux doses a aussi réduit la fréquence des poussées sévères, y compris les poussées nécessitant l’utilisation des ressources du système de santé, ce qui donne à penser que le traitement par le tériflunomide pourrait réduire les coûts liés à leur utilisation lors de poussées.

Fait important, il y a peu de différence entre les deux doses de tériflunomide quant au profil d’effets indésirables (EI), mais l’effet sur les enzymes hépatiques est proportionnel à la dose. (Aux États-Unis, la FDA a ajouté une mise en garde encadrée dans la monographie du tériflunomide parce que des cas d’insuffisance hépatique avaient été associés à la molécule mère, mais rien n’indique vraiment que le tériflunomide soit associé à un risque similaire). «Il est ressorti de diverses études que la plupart des patients ne poursuivent pas leur traitement injectable au-delà de 18 à 24 mois à cause des problèmes et des EI associés à un traitement injectable chronique», confirme le Dr Richard Macdonell, directeur de la neurologie, Austin Health, Heidelberg, Australie. «La possibilité d’une option administrée par voie orale devrait faciliter l’observance du traitement et optimiser l’issue clinique.»

Dans une étude distincte (P 543), le Dr Mark Freedman, professeur titulaire de neurologie, Université d’Ottawa, Ontario, et ses collaborateurs ont analysé l’innocuité et l’efficacité à long terme du tériflunomide dans la SEP rémittente chez les sujets de l’étude de prolongation TEMSO. En date de juin 2012, la durée cumulative de l’exposition au médicament dépassait 1100 années-patients pour les deux doses. La fréquence des poussées est demeurée faible à la fois dans l’étude principale et la phase de prolongation. Plus précisément, la FAP se chiffrait à 0,19 et à 0,22 chez les patients qui avaient reçu du tériflunomide à 14 ou à 7 mg depuis le début et à 0,21 et à 0,24 chez ceux qui étaient passés du placebo à l’une ou l’autre dose de tériflunomide dans le cadre de la phase de prolongation.

Les données d’innocuité recueillies dans la phase de prolongation concordaient avec celles de l’étude principale de 2 ans, l’exposition à long terme n’ayant objectivé aucun EI inattendu. Comme le souligne le Dr Freedman, les données à 9 ans seront bientôt présentées, et «il n’y a aucune surprise de ce côté-là non plus».

Le laquinimod est une autre option prometteuse dans le traitement de la SEP rémittente. L’essai de phase III BRAVO visait à évaluer l’innocuité, l’efficacité et la tolérabilité du laquinimod oral à 0,6 mg en 1 prise/jour comparativement à un placebo sur une période de 24 mois. Lors de l’essai BRAVO, l’IFNb-1a servait aussi de comparateur actif.

La prolongation ouverte de l’essai de phase III BRAVO (P 1055) a révélé que la FAP avait baissé au fil des 4 années : de 0,3 après 1 an à 0,25 après 4 ans. Le score EDSS moyen est aussi demeuré stable à 2,8 au fil des 4 années du suivi. Au terme de la troisième année, les taux de progression confirmés étaient similaires à environ 13 %. Une analyse de sous-groupe post hoc des essais ALLEGRO et BRAVO (P 1036) a montré qu’aucune poussée n’était survenue chez environ le tiers des sujets des deux études dont la maladie avait progressé.

«La FAP témoigne tout de même d’une légère baisse, de l’ordre de 20 à 25 %; c’est donc dire que le médicament n’a pas d’effet remarquable sur la fréquence des poussées», affirme le Dr Timothy Vollmer, professeur titulaire de neurologie, University of Colorado, Denver. «Quand on pense incapacité à long terme, l’effet relatif très marqué du laquinimod sur la progression de l’incapacité et sur l’atrophie du cerveau est de loin plus important que l’effet sur la fréquence des poussées.»

Choix thérapeutiques en perspective

À mesure que s’élargit l’éventail d’options thérapeutiques pour la SEP rémittente, on doit comparer l’efficacité des nouvelles options à celle des traitements établis afin de prendre des décisions éclairées quant aux soins cliniques et aux politiques de santé. La méta-analyse en réseau facilite la tâche à cet égard puisqu’elle permet des comparaisons indirectes entre les options de traitement. Comme l’a expliqué Emer Fogarty, pharmacien, National Centre for Pharmacoeconomics, Dublin, Irlande (P 628), les chercheurs ont d’abord cerné 20 essais comparatifs directs menés avec randomisation et placebo dans la SEP rémittente. Cette comparaison ciblait notamment des médicaments établis comme les IFNb, l’AG, le natalizumab, l’alemtuzumab et le fingolimod ainsi que de nouveaux médicaments, notamment le FDM, le tériflunomide et le laquinimod.

Selon les résultats de cette méta-analyse en réseau, l’alemtuzumab, le natalizumab, le fingolimod et le FDM réduisent la FAP de façon significativement plus efficace que d’autres traitements de fond; l’alemtuzumab est en fait l’agent le plus susceptible de se classer comme le traitement le plus efficace (60 %); le natalizumab vient au deuxième rang (40 %). L’IFNb-1a administré à raison de 30 µg par voie intramusculaire a été jugé le moins efficace pour ce qui est de réduire la FAP. La progression de l’incapacité à court terme a aussi diminué de manière significative sous l’effet de l’alemtuzumab, du natalizumab, du fingolimod, du laquinimod, du FDM et du tériflunomide à 14 mg, comparativement à un placebo.

«Je ne suis pas certain que ces résultats soient si utiles aux cliniciens, car ils n’auront jamais à systématiquement faire un choix parmi tous ces traitements, affirme M. Fogarty. L’intérêt d’une méta-analyse en réseau comme celle-ci est d’aiguiller les tiers payeurs quant à l’efficacité relative des divers agents et au coût supplémentaire que représente une efficacité supérieure.»

 

 

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