Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Le 16e Congrès de la Fédération européenne de gastro-entérologie (UEGW)

Vienne, Autriche / 19-22 octobre 2008

Dans la colite ulcéreuse (CU), comme c’est le cas pour de nombreuses autres maladies, la possibilité d’un bénéfice thérapeutique est intimement liée à la fréquence d’administration, à la puissance, à la tolérabilité et à l’observance du traitement. De nouvelles études satellites réalisées à partir des données de l’essai multinational PODIUM (Pentasa Once Daily in Ulcerative Colitis for Maintenance of Remission) – qui visait à évaluer l’efficacité de la mésalazine administrée une fois par jour dans la CU – ont généré des détails supplémentaires qui permettent de voir cette interdépendance sous un nouveau jour et ainsi de maximiser la proportion de patients recevant de la mésalazine en première intention. Ce dernier objectif est prioritaire, car toute stratégie qui augmentera la proportion de patients chez qui la rémission est atteinte et maintenue sous 5-AAS sera un grand pas vers de meilleurs résultats à long terme.

«L’étude PODIUM a révélé que le traitement monoquotidien était plus efficace qu’un schéma administré deux fois par jour. Plusieurs facteurs expliquent ce résultat. Le plus évident est une meilleure observance du traitement, mais de nouvelles données viennent d’objectiver un taux de rémission plus élevé dans le groupe traité une fois par jour indépendamment du niveau d’observance», souligne le Pr Axel U. Dignass, Medizinische Klinik I, Markus-Krankenhaus, Francfort-sur-le-Main, Allemagne. «Nous devons profiter d’une occasion comme celle-là pour augmenter la proportion de patients que l’on peut garder sous 5-AAS sans difficulté du fait que le traitement est bien toléré.»

Obtention d’un taux plus élevé de rémission

Lors de l’essai PODIUM, 362 patients atteints de CU qui provenaient de huit pays européens ont été randomisés de façon à recevoir un sachet de 2 g de granulés de mésalazine une fois par jour ou un sachet de 1 g deux fois par jour. À leur admission à l’étude, tous les patients devaient être en rémission; à en juger par leurs antécédents, environ les deux tiers présentaient une CU gauche tandis que l’autre tiers présentait une pancolite ulcéreuse. L’étude avait pour objet de montrer que le taux de poussées – une poussée se définissant comme un score >2 selon l’indice d’activité de la maladie UC-DAI (Ulcerative Colitis – Disease Activity Index) – ne serait pas plus élevé dans le groupe une fois par jour que dans le groupe deux fois par jour. Les résultats ont objectivé plus qu’une équivalence.

«Au terme des 12 mois de l’étude, on a observé un avantage statistiquement significatif de 11,9 % (70,8 % vs 58,9 %; p=0,024) en faveur du traitement monoquotidien sur le plan du maintien de la rémission. Les sous-scores de l’indice UC-DAI, c’est-à-dire la fréquence des selles, les rectorragies et l’évaluation globale du médecin – qui étaient des paramètres secondaires – allaient tous dans le même sens, explique le Pr Dignass. Par ailleurs, le profil d’innocuité des granulés de mésalazine administrés une fois par jour ne différait pas du profil d’innocuité bien établi des granulés de mésalazine administrés deux fois par jour.»

Les résultats des études satellites que l’on vient de parachever penchent en faveur du traitement monoquotidien, les patients de ce groupe ayant été plus nombreux à obtenir des résultats normaux selon les critères de l’indice UC-DAI pour la fréquence des selles (81,5 % vs 67,7 %) et les rectorragies (79,6 % vs 70,7 %); il en allait de même pour la proportion de patients considérés comme normaux selon l’évaluation du médecin (72,4 % vs 62,5 %).

Observance du traitement et pharmacodynamie : synergie possible

Lorsque les résultats ont été divulgués, on a supposé en toute logique que l’observance du traitement avait été meilleure dans le groupe traité une fois par jour et que cet avantage expliquait sans doute les meilleurs résultats au chapitre de l’efficacité. Cela dit, si l’observance était supérieure dans ce groupe, l’écart entre les groupes n’a pas atteint le seuil de signification statistique. Les chercheurs ont donc poussé l’analyse pour déterminer si un autre facteur avait contribué à l’obtention de meilleurs résultats. Plus précisément, ils ont stratifié les données en fonction des niveaux d’observance suivants : >70 %, >80 %, et >90 % des doses prescrites au cours de l’étude. La comparaison des deux groupes, niveau par niveau, quant à la proportion de patients exempts de poussées (le paramètre principal) a révélé que les taux de rémission étaient systématiquement supérieurs dans le groupe traité une fois par jour.

«Les données montrant que les meilleurs taux de rémission obtenus dans le groupe traité une fois par jour ne peuvent pas être expliqués par une meilleure observance pourraient revêtir une importance capitale si l’on aspire à mieux comprendre la maîtrise de la CU», indique le Pr Dignass. À son avis, la réponse réside en partie dans la pharmacodynamie des granulés de mésalazine administrés une fois par jour. Par exemple, la formulation de mésalazine à une prise par jour évaluée dans l’essai PODIUM permet de réguler la libération du médicament de façon à assurer le maintien de concentrations efficaces sur 24 heures – et évite ainsi les creux plasmatiques inter-doses associés au schéma biquotidien, contrairement au bolus de médicament libéré au début de chaque période qui pourrait éliminer les signaux d’inflammation plus efficacement.

La supériorité du schéma monoquotidien qui s’est dégagée de l’essai était significative, mais il est logique de supposer que l’avantage serait encore plus marqué en dehors du cadre d’un essai clinique, au cours duquel le suivi étroit est propice à l’observance et ce, indépendamment du schéma posologique. Nombreuses sont les données montrant qu’un traitement administré une fois par jour s’intègre facilement à la routine quotidienne, ce qui favorise l’adhésion même lorsque les symptômes sont soulagés et que leur présence ne rappelle plus au patient de prendre son médicament. Si l’administration monoquotidienne est souvent considérée en soi comme un avantage, une meilleure protection contre les poussées est quant à elle essentielle au maintien de la qualité de vie, facteur que l’on a aussi analysé dans les études satellites de PODIUM.

«Chez les patients qui ont eu une poussée au cours de l’étude, on a observé une réduction progressive de la qualité de vie qui était corrélée avec la sévérité de la poussée», rapporte une équipe de chercheurs, dont le Dr Craig J. Currie, département de médecine, Cardiff University, Royaume-Uni. Lorsqu’on a recours à la méthodologie standard pour mesurer la qualité de vie liée à la santé, les résultats de l’essai PODIUM indiquent qu’une poussée légère ou modérée se compare à un trouble du rythme cardiaque ou à la goutte alors qu’une poussée sévère se compare plutôt à l’emphysème ou à l’insuffisance rénale. Pour la simple raison qu’elle réduit le risque de poussée, la préparation à une prise par jour a été associée à une qualité de vie significativement meilleure durant l’étude.

Maintien de la rémission et efficience du traitement

Comme on pouvait le prévoir, l’analyse des coûts – l’une des études satellites de PODIUM – a confirmé que l’efficacité supérieure du traitement monoquotidien se traduisait par des économies, vu les frais associés à une poussée. Le calcul coulait de source puisque le coût des deux préparations était similaire. Ainsi, toute augmentation du coût résultant des frais générés par une poussée correspondait à une économie en faveur du schéma monoquotidien. Dans les faits, compte tenu de la probabilité de poussée, l’économie moyenne par patient se chiffrait à 93 £ (environ 190 $CAN). Dans un établissement où l’on traiterait 500 patients atteints de CU, les auteurs ont estimé à 46 500 £ (94 500 $CAN) les économies qui résulteraient de l’utilisation du schéma monoquotidien au lieu du schéma biquotidien.

Dans la plupart des guides de pratique, comme celui de l’EFCCA (European Federation of Crohn’s and Ulcerative Colitis), le 5-AAS est recommandé en première intention. Par contre, on craint de plus en plus que les médecins ne mettent pas ce traitement à l’essai assez longtemps ou qu’ils ne fassent pas le nécessaire pour maximiser les chances d’observance continue du traitement et de maîtrise prolongée de la maladie. L’un des principaux avantages de la mésalazine, comme l’ont montré PODIUM et des études antérieures, est sa grande tolérabilité, surtout par rapport aux immunomodulateurs prescrits en cas d’échec du traitement par le 5-AAS. De plus, le 5-AAS s’est révélé efficace pour la chimioprophylaxie du cancer du côlon, dont le risque est accru en présence de CU. Une étude cas-témoin a objectivé une diminution du risque de dysplasie et de cancer du côlon de 72 % (risque relatif approché [OR] de 0,28; IC à 95 % : 0,09-0,85) chez des patients atteints de CU sous 5-AAS (Rubin et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;11:1346-50).

«PODIUM et d’autres études ont révélé qu’une proportion très substantielle de patients sous mésalazine pouvait longtemps demeurer exempte de poussées. Nous avons maintenant à notre disposition les résultats d’une étude d’envergure montrant que la formulation des granulés de mésalazine en sachet de 2 g à une prise par jour augmente la probabilité de maintien de la rémission», précise le Pr Dignass. Cette stratégie est d’autant plus intéressante que son dossier d’innocuité est comparable à celui du schéma biquotidien, qu’elle est cliniquement avantageuse si l’on en juge par les sous-scores de l’indice UC-DAI comme les rectorragies, et qu’elle entraîne moins de coûts.

Résumé

Les données montrant que les schémas pratiques, en particulier les schémas monoquotidiens, améliorent l’observance du traitement sont légion, mais l’essai phare PODIUM a permis d’aller plus loin en établissant un lien entre l’administration monoquotidienne et un risque moindre de poussée sur une période de 12 mois. Cependant, contre toute attente, la meilleure observance du traitement n’explique pas cet avantage en totalité, à en juger par de nouvelles données montrant que le schéma monoquotidien est plus avantageux que le schéma biquotidien, quel que soit le niveau d’observance. Les chercheurs croient que la pharmacodynamie du schéma monoquotidien pourrait y être pour quelque chose. Somme toute, cette étude a défini une stratégie qui permet d’augmenter la proportion de patients dont la CU demeure bien maîtrisée sous l’effet d’un traitement par le 5-AAS administré en première intention.

Nota : Au moment de la mise sous presse, la mésalazine administrée une fois par jour n’était pas homologuée au Canada pour le maintien de la rémission dans la colite ulcéreuse.