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Halte au spectre de la défaillance rénale en présence d’un syndrome hémolytique urémique ou d’autres microangiopathies thrombotiques

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Semaine du rein 2012 de l’American Society of Nephrology (ASN)

San Diego, Californie / 30 octobre – 4 novembre 2012

San Diego - Les résultats à deux ans d’études sur un anticorps monoclonal (AcM) ciblant la protéine C5 du complément ont révélé que l’on pouvait faire régresser l’atteinte rénale imputable au syndrome hémolytique urémique atypique (SHUa) et au SHU à Escherichia coli producteur de shigatoxines (SHU-STEC) dans la majorité des cas. Il avait déjà été démontré que l’inhibition du complément pouvait protéger le patient à court terme contre une progression de l’atteinte rénale, mais de nouvelles données présentées au congrès montrent que cette protection se maintient indéfiniment chez les patients qui poursuivent le traitement. L’effet bénéfique s’étend aussi à d’autres organes, y compris le système nerveux central. En Allemagne, l’introduction accélérée de l’AcM novateur – qui était encore un agent expérimental à l’époque – a permis de faire reculer la morbi-mortalité imputable à une éclosion de SHU-STEC, ce qui démontre clairement l’utilité clinique de ce traitement ciblé. 

Le syndrome hémolytique urémique (SHU) se caractérise par une atteinte endothéliale des artérioles et des capillaires qui évolue vers une microangiopathie thrombotique (MAT). L’activation de la voie du complément sous-tend à la fois le SHU atypique (forme non infectieuse) et le SHU à Escherichia coli producteur de shigatoxines (SHU-STEC) (forme infectieuse). Diverses études sur l’éculizumab, anticorps monoclonal ciblant la protéine C5, ont confirmé que l’inhibition de l’activation du complément coupait court au processus morbide. En outre, plusieurs études indépendantes présentées au congrès ont objectivé une protection étendue contre l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale (IRT) et d’autres lésions organiques potentiellement mortelles.

Amélioration continue de la fonction rénale

Dans le cadre d’un essai prospectif sur le SHUa, dont le suivi est maintenant de 2 ans, 80 % des patients dialysés ont recouvré leur fonction rénale, et l’amélioration de la fonction rénale a été «significative, durable et toujours plus marquée avec le temps», affirme le Dr Christoph Licht, Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario. Au vu de l’efficacité limitée des échanges et des perfusions de plasma (EP/PP), le Dr Licht a qualifié l’efficacité de l’éculizumab de «véritable percée» et a précisé que le SHUa pouvait être maîtrisé sans égard aux mutations génétiques en cause.

Les sujets de l’étude dont les résultats à 2 ans ont été divulgués au congrès par le Dr Licht recevaient des EP/PP depuis un certain temps – jusqu’à 12 ans – au moment où ils ont été recrutés. Dix-neuf des 20 patients qui ont participé à l’essai initial de 26 semaines sont suivis depuis maintenant 114 semaines (médiane), et aucun n’a eu de MAT (absence d’augmentation de >25 % du nombre de plaquettes par rapport au nombre initial, d’EP/PP et de nouvelles séances de dialyse). Depuis la mise en route du traitement par l’éculizumab, on observe une amélioration continue de la fonction rénale. Chez près de la moitié des patients, on a obtenu une augmentation du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) d’au moins 15 mL/min/1,73 m2.

Dans le cadre d’une deuxième étude présentée au congrès, 13 patients admis à l’étude dans un délai de 10 mois suivant le diagnostic d’un SHUa sont suivis depuis une médiane de 100 semaines. Selon le chercheur qui a présenté les résultats, le Pr Christophe Legendre, Hôpital Necker, Paris, France, on enregistre des gains significatifs pour plusieurs paramètres cliniques depuis la première évaluation à 26 semaines. Par exemple, la proportion de patients dont la sévérité de la maladie rénale chronique a régressé d’au moins un stade est passée de 59 % après 26 semaines à 71 % lors du suivi le plus récent.

Après 2 ans, à en juger par des données antérieures, l’insuffisance rénale aurait atteint la phase terminale chez la majorité, voire la totalité des patients, et le taux de mortalité avoisinerait 30 %. «Or, il n’y a eu aucun décès en 2 ans, et la proportion de patients atteignant certains paramètres rénaux clés continue d’augmenter», souligne le Pr Legendre.

Les résultats à 26 semaines des deux études ont objectivé un délai d’action très bref. On a observé une amélioration marquée et rapide de la fonction rénale, et tous les patients ont pu cesser de recevoir des EP/PP. Parmi les patients déjà en dialyse au moment où le traitement par l’éculizumab a été amorcé, environ 50 % ont vu leur fonction rénale s’améliorer suffisamment en 26 semaines pour ne plus avoir besoin de dialyse. Comme on pouvait s’y attendre au vu de l’amélioration continue de la fonction rénale avec le temps, aucun patient n’a dû retourner en dialyse au cours du suivi à long terme. Cependant, comme on pouvait aussi s’y attendre au vu de l’atteinte organique attribuable à la MAT, l’amélioration relative de la fonction rénale était d’autant plus marquée que le traitement par l’éculizumab avait été amorcé tôt, ce qui souligne l’importance d’un diagnostic et d’un traitement précoces.

L’innocuité et la tolérabilité de l’éculizumab sont considérées comme encourageantes. La plupart des effets indésirables observés lors des essais prospectifs étaient non spécifiques et d’intensité légère à modérée, et disparaissaient spontanément. On a fait état d’un cas de méningite après l’arrêt du traitement par l’éculizumab. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les suivants : diarrhée (35 % dans une étude et 30 % dans l’autre); infections des voies respiratoires supérieures (29 % et 40 %); et céphalées (41 % et 20 %). Le suivi à long terme n’a objectivé aucun effet indésirable lié au médicament qui ait été nouveau ou inattendu.

Maîtrise du SHUa, sans égard aux mutations génétiques

Le SHUa étant souvent, mais pas toujours, une maladie héréditaire, les mutations génétiques n’étaient un critère d’inclusion ou d’exclusion d’aucune des deux études. Comme l’ont souligné les deux chercheurs, le bénéfice associé à l’éculizumab était comparable, que des marqueurs génétiques du SHUa aient été présents ou non.

Une troisième étude qui visait à évaluer les données de ces deux essais et celles d’une analyse rétrospective regroupant 17 enfants a confirmé ce principe chez un plus grand nombre de patients. Cette analyse a révélé que selon divers paramètres, notamment le nombre d’épisodes de MAT et l’amélioration de la fonction rénale, les bénéfices étaient comparables, que des anomalies génétiques du complément aient été repérées ou non. «Sur le plan clinique, ce résultat étaye le recours à l’éculizumab dans le SHUa sans test génétique préalable», explique le Pr Tim Goodship, professeur titulaire de néphrologie, University of Newcastle upon Tyne, Royaume-Uni. Il pourrait aussi être important de bloquer l’activation du complément indépendamment de l’étiologie dans d’autres formes de SHU, si l’on en juge par les résultats favorables d’un essai ouvert sur l’éculizumab dans le SHU-STEC.

Résultats d’un programme d’accès humanitaire pour le SHU-STEC

On a conçu et amorcé l’étude sur l’éculizumab, alors un agent expérimental, de toute urgence afin de faire échec au taux élevé de complications attendues, dont l’IRT et la mort, lors d’une éclosion de SHU-STEC en Allemagne. Cette éclosion, qui a finalement touché 855 personnes, a commencé en avril 2011.

«Au départ, nous traitions les patients au moyen d’échanges plasmatiques, mais une IRT nécessitant la dialyse, des convulsions et d’autres symptômes neurologiques sont apparus chez une forte proportion de patients», enchaîne le Dr Rolf A.K. Stahl, Hôpital universitaire Hambourg-Eppendorf, Allemagne. À la lumière de données préliminaires, y compris une lettre publiée dans le New England Journal of Medicine indiquant que l’éculizumab était efficace pour désactiver le complément, élément clé de la pathologie du SHU-STEC, on a mis sur pied un essai clinique dans le cadre d’un programme d’accès humanitaire. Vu l’urgence de la situation, explique le Dr Stahl, on a formé un seul groupe de patients afin de ne pas ralentir le recrutement. Le traitement consistait en l’administration de 900 mg d’éculizumab par voie intraveineuse les jours 0, 7, 14 et 21, puis 1200 mg les jours 28, 42 et 56. Parmi les 216 patients recrutés dans 23 établissements allemands, 198 ont été retenus pour l’évaluation finale.

Après 8 semaines de traitement, on a observé une réponse majeure au traitement, y compris une amélioration fonctionnelle significative des organes touchés, chez 94 % des patients sous éculizumab. Si 72 % de patients étaient dialysés au début de l’étude, seulement 4 % l’étaient toujours après 28 semaines. De même, alors que 84 % des patients présentaient une atteinte neurologique au départ, y compris des convulsions ou un coma, 91 % étaient parvenus à un score de Rankin modifié témoignant d’une normalisation de l’état neurologique après 28 semaines. Aucun patient n’a eu besoin d’échanges plasmatiques 4 semaines après le début du traitement par l’éculizumab, et aucun patient sous éculizumab n’est décédé, bien qu’il y ait eu plusieurs décès chez les patients traités par EP/PP avant le début de l’essai.

«La régression rapide et durable des lésions organiques sous éculizumab étaye le rôle vital de l’activation incontrôlée du complément dans cette maladie», poursuit le Dr Stahl, qui présentait les résultats au congrès. La plupart des effets indésirables étaient de sévérité légère à modérée, et aucun d’eux n’était grave. Citant ces résultats et les résultats préliminaires d’une analyse cas-témoin post hoc en cours, le Dr Stahl était déjà prêt à affirmer que l’éculizumab est beaucoup plus efficace que les EP/PP et les meilleurs soins symptomatiques pour prévenir les conséquences potentiellement ravageuses du SHU-STEC.

Résumé

L’éculizumab, anticorps monoclonal qui cible efficacement la fraction C5 du complément, a montré que la désactivation du complément pouvait améliorer, voire éliminer les complications les plus graves du SHUa et du SHU-STEC. Un traitement amorcé tôt – par opposition à un traitement différé – augmente la probabilité d’un bénéfice, et le suivi à 2 ans des essais cliniques indique que l’amélioration clinique observée après quelques semaines de traitement se maintient indéfiniment. L’efficacité de l’anticorps anti-C5 est indépendante de l’étiologie de l’activation du complément, y compris les mutations génétiques, dans ces maladies. 

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