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Hypertension pulmonaire : De nouveaux traitements pour l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique et l’hypertension artérielle pulmonaire

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

ABSTRACTS in PERSPECTIVE - Congrès annuel 2013 de la European Respiratory Society (ERS)

Barcelone, Espagne / 7-11 septembre 2013

COMMENTAIRE ÉDITORIAL :

John Granton, MD
Directeur, Programme d’hypertension pulmonaire
Toronto General Hospital
University of Toronto
Toronto (Ontario)

John Swiston, MD
Clinique d’hypertension pulmonaire
Gordon and Leslie Diamond Health Care Centre
Vancouver Coastal Health
Vancouver (Colombie-Britannique)

Les résultats favorables des essais cliniques de phase III sur l’hypertension pulmonaire (HP) qui viennent tout juste de se terminer laissent entrevoir une expansion des possibilités de traitement. Au congrès 2013 de la European Respiratory Society, des experts ont présenté des analyses détaillées de ces essais de phase III et d’autres données témoignant d’efforts d’amélioration de la prise en charge. Deux agents innovants ont fait l’objet de ces essais : le riociguat, stimulateur de la guanylate cyclase soluble, une composante clé de la voie de signalisation de l’oxyde nitrique, et le macitentan, autre agent novateur s’étant révélé efficace contre une cible existante, la voie de l’endothéline. Compte tenu de la complexité de l’HP et de ses nombreuses causes possibles, l’expansion des options de traitement pourrait ouvrir la porte à de meilleures stratégies de prise en charge de l’HP et ainsi pallier à certaines lacunes des antagonistes des récepteurs de l’endothéline actuels. Le plan et les paramètres de l’essai sur le macitentan sont venus rectifier quelques-uns des problèmes inhérents aux essais cliniques antérieurs.

Hypertension pulmonaire : la différenciation des sous-types pourrait améliorer la prise en charge

L’hypertension pulmonaire (HP) est en fait un terme générique qui s’applique à plusieurs troubles associés à une élévation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) moyenne au-delà de 25 mmHg. L’Organisation mondiale de la Santé (OMS) subdivise ces troubles en cinq groupes (Simmoneau J Am Coll Cardiol 2009;54:S43-54). Le premier – l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) – est défini par une PAP moyenne ≥25 mmHg en l’absence d’une atteinte cardiaque gauche et entraîne une insuffisance cardiaque droite progressive (Badesch et al. Chest 2007;131:1917-28). L’HTAP peut être idiopathique, héréditaire ou associée à d’autres facteurs comme les maladies du tissu conjonctif, les malformations cardiaques congénitales, la prise d’anorexigènes, l’infection à VIH et l’hypertension portale. Les quatre autres groupes d’HP reconnus par l’OMS peuvent générer des signes et des symptômes qui s’apparentent à ceux d’une HTAP. Pour déterminer le pronostic et choisir un traitement approprié, on doit néanmoins bien distinguer ces groupes : à ceux de l’HTAP proprement dite et de l’HP de causes diverses s’ajoutent l’HP imputable à une atteinte cardiaque gauche (groupe 2 de l’OMS), l’HP imputable aux maladies pulmonaires ou à l’hypoxie (groupe 3 de l’OMS), et l’HP thromboembolique chronique (HPTEC) (groupe 4 de l’OMS) (Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493-537).

Les estimations de la prévalence de l’HP varient, mais il reste que cette maladie – qu’elle qu’en soit la forme – est peu répandue. L’examen d’un registre écossais a révélé que l’incidence annuelle et la prévalence globale se chiffraient respectivement à 7,6 cas et 26 cas par million d’habitants (Peacock et al. Eur Respir J 2007;30:104-9). Selon l’analyse d’une base de données nationale en France, ces pourcentages seraient respectivement de 2,4 et 15 cas par million d’habitants. Dans un registre, l’HTAP idiopathique représentait 40 % des cas d’HTAP (Humbert et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-30), ce qui donne tout lieu de croire que la prévalence des HP appartenant aux groupes 2 à 4 de l’OMS est encore plus faible. Il est toutefois bien établi que l’HPTEC est l’une des causes les plus fréquentes d’HP sévère (Hoeper et al. Circulation 2006;113:2011-20).

Nouvelles options de traitement dans l’HP

Le plus souvent, l’HP est une maladie évolutive qui entraîne une insuffisance cardiaque droite de même qu’une morbi-mortalité substantielle. La vitesse de progression est très variable (Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493-537), certes, mais il est rare que l’HP se résorbe après l’apparition de lésions tissulaires. La seule exception notable est l’HPTEC, la thromboendartériectomie pouvant être curative pour autant que les lésions soient résécables, que la chirurgie ne soit pas contre-indiquée et que le patient puisse accéder sans délai à un centre où l’on pratique ce type d’intervention. (Fedello et al. N Engl J Med 2001;345:1465-72). Compte tenu de la complexité de l’HP, de sa fréquente comorbidité et de son impact sur les principales activités de la vie quotidienne, les sociétés savantes recommandent fortement une démarche multidisciplinaire couplée à la pharmacothérapie afin d’en soulager les symptômes et d’améliorer la qualité de vie du patient (Badesch et al. Chest 2007;131:1917-28; Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493-537).

À l’heure actuelle, le traitement de l’HTAP repose sur les prostanoïdes, les antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, et les inhibiteurs calciques (McLaughlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619). Tous ces agents améliorent la capacité d’exercice à en juger par des paramètres comme la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (TM6M). L’arrivée de ces agents sur le marché a été associée à une prolongation de la survie des patients atteints d’HP (Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:394-403), mais l’aptitude relative de ces agents à prévenir le remodelage vasculaire ou à infléchir le cours naturel de la maladie n’a jamais été étudiée rigoureusement dans le cadre d’essais comparatifs.

Au congrès 2013 de la European Respiratory Society (ERS), les données issues de trois essais de phase III publiées quelques semaines plus tôt ont permis de jeter les bases d’une nouvelle perspective sur la pharmacothérapie de l’HP. Deux essais portaient sur le riociguat, stimulateur de la guanylate cyclase soluble (GCs), une nouvelle cible thérapeutique dans l’HP. Le troisième essai portait sur le macitentan, ARE puissant et unique. Les essais PATENT-1 sur le riociguat (Ghofrani et al. N Engl J Med 2013;369:330-40) et SERAPHIN sur le macitentan (Pulido et al. N Engl J Med 2013;369:809-18) ont été réalisés chez des patients atteints d’HTAP. L’essai CHEST-1 visait pour sa part à évaluer le riociguat chez des patients atteints d’HPTEC (Ghofrani et al. N Engl J Med 2013;369:319-29).

L’essai PATENT-1, qui regroupait 443 patients, a objectivé une amélioration significative du paramètre principal, à savoir la distance parcourue au TM6M (p<0,001), sous riociguat, comparativement au placebo. Au congrès de l’ERS, une analyse des répondeurs est venue étayer l’efficacité du traitement en objectivant une augmentation plus marquée de la proportion de patients sous riociguat (comparativement à la proportion de témoins) répondant aux critères d’un pronostic favorable (augmentation de la distance parcourue au TM6M ≥40 m, distance parcourue au TM6M ≥380 m, index cardiaque ≥2,5 L/min/m2, RVP <500 dynes·s·cm-5, taux de NT-proBNP <1800 pg/mL) (Grunig et al. ERS 2013, résumé 1783). Si la proportion de patients répondant à ces critères pronostiques était similaire dans les deux groupes au départ, elle avait augmenté dans le groupe riociguat alors qu’elle avait baissé ou était restée inchangée dans le groupe placebo après 12 semaines.

Ces gains sont compatibles avec l’activité de la GCs, récepteur naturel de l’oxyde nitrique (NO). Dans les modèles animaux, la GCs s’est révélée capable d’accroître la synthèse de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), laquelle régit le tonus vasculaire, prévient la prolifération des cellules musculaires lisses, et exerce des effets antifibrosants et anti-inflammatoires (Schermuly et al. Eur Respir J 2008;32:881-91). Les effets cliniques favorables du riociguat sont attribués au rétablissement d’une fonction plus physiologique de l’axe de signalisation NO-GCs-GMPc.

Le bien-fondé de la stimulation de la GCs comme cible thérapeutique dans l’HP a également été démontré dans l’essai CHEST-1, qui a associé le riociguat à une augmentation significative de la capacité d’exercice comparativement au placebo chez des patients dont l’HPTEC était considérée comme inopérable ou persistante/récurrente (forme d’HP pratiquement orpheline pour laquelle il n’existe aucun traitement médicamenteux approuvé). Dans l’essai CHEST-1, qui regroupait 261 patients, le riociguat a été associé à une amélioration significative du paramètre principal, à savoir la distance parcourue au TM6M par rapport au placebo (p<0,001). Le riociguat – qui a été bien toléré – est actuellement homologué au Canada pour le traitement de l’HPTEC inopérable ou persistante/récurrente. Il importe ici de souligner que l’intervention chirurgicale demeure le traitement par excellence pour un grand nombre de patients et que la possibilité d’un traitement médicamenteux ne doit pas remplacer ni retarder la chirurgie si cette dernière est possible.

De nouvelles données tirées de l’essai CHEST-1 présentées au congrès sont venues renforcer les principaux résultats de cet essai. Comme l’a montré l’analyse des répondeurs de l’essai PATENT-1, le riociguat a été associé à une amélioration d’autres paramètres secondaires qui revêtent une grande importance pronostique, notamment une amélioration de la classe fonctionnelle (CF) de l’OMS (Armini et al. ERS 2013, résumé 2598). Fait digne de mention, les résultats de l’essai CHEST-2 (prolongation ouverte de CHEST-1) ont objectivé une amélioration durable de la CF après 1 an de traitement (Simmoneau et al. ERS 2013, résumé 1785).

Si les résultats des essais PATENT et CHEST plaident en faveur de la stimulation de la GCs dans le traitement de l’HP et que cette option est la première à se révéler efficace et sûre dans le traitement de deux formes d’HP, les résultats de l’essai de phase III sur le macitentan donnent du poids aux cibles actuelles du traitement de l’HTAP. Le macitentan se distingue des autres ARE du fait qu’il pénètre mieux dans les tissus et que sa liaison aux récepteurs est plus durable (Gatfield et al. PLoS One 2012;7:e47662). Outre le fait qu’il visait à évaluer un ARE innovant, l’essai SERAPHIN est considéré comme un essai phare car c’est le premier essai de phase III dans l’HP à être axé sur la survenue d’événements cliniques et à utiliser un regroupement standardisé de paramètres, dont la mortalité. Les données de l’essai SERAPHIN présentées au congrès 2013 de l’ERS ont fait ressortir une amélioration de l’hémodynamique cardiopulmonaire sous macitentan, comparativement au placebo (Sitbon et al. ERS 2013, résumé 4060), et confirmé que la diminution du nombre d’événements compris dans le paramètre mixte (morbi-mortalité) s’accompagnait d’un faible risque d’effets indésirables (Ghofrani et al. ERS 2013, résumé 1786).

Les progrès thérapeutiques soulignent l’importance de diagnostiquer la maladie tôt et de déterminer la cause de l’HP. Dans ce contexte, plusieurs études présentées au congrès sont dignes d’intérêt, y compris une étude ayant révélé qu’un simple questionnaire permettait de repérer efficacement la présence d’une HPTEC au décours d’une embolie pulmonaire (EP) (Held et al. ERS 2013, résumé 2602). Dans cette étude qui ciblait 123 patients ayant des antécédents récents d’EP, un suivi téléphonique réalisé au moyen d’un questionnaire tout simple a permis de repérer 10 cas d’HPTEC, dont trois ont été infirmés à l’échocardiographie. Dans une autre étude menée chez des patients atteints d’HP, la présence de fibrose et d’emphysème a été associée à des anomalies hémodynamiques et à une dysfonction ventriculaire droite plus sévères comparativement à la présence d’une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou d’une maladie pulmonaire interstitielle. La découverte d’agents dotés d’un mode d’action innovant ouvre la porte à de nouveaux essais cliniques ciblant des patients.

Conclusion

L’HP est le plus souvent une maladie évolutive et elle demeure associée à un taux de mortalité élevé malgré les progrès thérapeutiques (Archer et al. Circulation 2010;121:2045-66). La publication en l’espace de quelques semaines de trois essais cliniques dont les résultats étaient favorables – lesquels ont été renforcés par des données présentées au congrès de l’ERS – est prometteuse pour les patients qui en souffrent. L’un des essais – qui reposait sur la survenue d’événements – a associé le macitentan, un nouvel ARE, à des résultats pertinents pour le patient plutôt qu’à une simple mesure de la capacité d’exercice mesurée par la distance parcourue au TM6M. Quant aux deux essais sur le riociguat, ils confirment la viabilité de la GCs en tant que nouvelle cible thérapeutique dans l’HTAP; de plus – et il s’agit là d’une première – ils ont révélé que cet agent était bénéfique en cas d’HPTEC inopérable ou persistante/récurrente. Collectivement, ces données témoignent d’importants progrès cliniques dans le traitement de maladies connues pour être réfractaires. 

 

 

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