Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PERSPECTIVE PROFESSIONNELLE - L’heure est au PROTOCOLE - Un arbre de décision pour le traitement d’un NSTEMI permet d’accélérer le recours aux traitements d’utilité démontrée

Février 2015

Sous la direction de :

Michel Le May, MD, FRCPC
Directeur, Unité de soins coronariens et
Programme régional STEMI,
Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa
Professeur titulaire de médecine
Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa
Ottawa (Ontario)

Introduction

Chez le patient qui présente un syndrome coronarien aigu (SCA), l’instauration précoce d’un traitement antiplaquettaire oral est essentielle à la prévention d’événements ischémiques récurrents. Il a été démontré dans une série d’essais d’envergure que le clopidogrel, le prasugrel et le ticagrelor combinés à l’acide acétylsalicylique (AAS) offraient tous une protection contre les événements thrombotiques après un SCA. Ces essais ont aussi révélé que la fenêtre thérapeutique – soit l’écart entre la diminution du risque de formation d’un thrombus et l’augmentation inacceptable de l’incidence des événements hémorragiques – est étroite, et qu’elle varie en fonction de variables telles que le type de SCA, l’intervention planifiée et le temps écoulé depuis l’apparition des symptômes. L’Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa (ICUO) a récemment révisé l’arbre de décision fondé sur les preuves qu’il applique en cas de suspicion d’un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI). S’appuyant sur les résultats d’essais cliniques, cet arbre décisionnel aide les cliniciens à déterminer le traitement initial, y compris le choix d’un antiplaquettaire, le plus susceptible d’offrir un rapport bénéfice:risque optimal. L’objectif est de fournir un algorithme clair qui accélère la mise en place du traitement approprié.

La Société canadienne de cardiologie (SCC) a rédigé et actualisé ses lignes directrices sur l’utilisation d’antiplaquettaires en cas de SCA à la lumière des résultats de vastes essais cliniques^1,2. Ces essais ont montré que les schémas à notre disposition n’étaient pas interchangeables quant à la protection relative qu’ils offraient contre les événements thrombotiques ni quant à leur risque relatif d’effets indésirables, y compris le risque de saignement mineur ou majeur. Ces essais témoignent des efforts que l’on déploie depuis longtemps pour améliorer l’efficacité des antiplaquettaires et ainsi réduire le risque d’événement cardiovasculaire (CV) sans provoquer un taux inacceptable de saignements mineurs et majeurs.

L’ère moderne de la bithérapie antiplaquettaire en cas de SCA a vu le jour lorsque l’essai CURE a été publié en 2001³. Dans cet essai, on a observé une diminution de 20 % (p<0,001) du risque de survenue des événements ischémiques compris dans le paramètre mixte chez des patients présentant un NSTEMI qui avaient été randomisés de façon à recevoir du clopidogrel en association avec de l’AAS comparativement à des patients qui recevaient de l’AAS seul. Un essai similaire, CLARITY-TIMI 28, a fait ressortir une diminution encore plus marquée du risque relatif sous clopidogrel + AAS que sous AAS seul à la suite d’un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI)⁴.

Ces essais ont montré que la protection contre les événements CV était d’autant plus grande que l’effet antiplaquettaire était marqué, mais il n’était pas clair qu’une suppression plus marquée de l’activation plaquettaire pouvait réduire le risque davantage tout en étant associée à une innocuité acceptable, surtout chez les patients à très haut risque. Par «patient à très haut risque», on entend non seulement les patients en proie à certains types de SCA – terme qui englobe un large spectre d’états cliniques, depuis l’angor instable jusqu’à l’occlusion complète par un thrombus –, mais aussi ceux qui doivent subir une intervention invasive pour cause de SCA comme l’intervention coronarienne percutanée (ICP), laquelle peut en fait donner lieu à la survenue d’une thrombose alors qu’on y a recours pour rétablir et maintenir le débit sanguin⁵.

Les essais sur l’utilisation d’antiplaquettaires dans le traitement d’un SCA qui ont fait suite aux essais CURE et à CLARITY-TIMI 28, y compris ceux qui portaient sur de nouveaux agents comme le prasugrel et le ticagrelor, ont montré en quelles occasions une inhibition plaquettaire plus efficace pouvait réduire davantage l’incidence des événements CV potentiellement mortels. Ces essais ont aussi généré de nouvelles preuves de l’existence d’une fenêtre étroite entre la diminution du risque d’événement CV et l’augmentation du risque hémorragique. En fait, il n’a toujours pas été établi qu’une incidence moindre d’événements CV résultant d’un effet antiplaquettaire plus marqué justifiait forcément un risque hémorragique accru. Les lignes directrices actuelles ont été conçues pour déterminer la meilleure façon d’appliquer les options actuelles de façon à optimiser le rapport bénéfice-risque à la lumière des données probantes.

Cibler l’activation plaquettaire

Alors que l’AAS atténue l’activité plaquettaire en inhibant la cyclooxygénase et d’autres enzymes⁶, le clopidogrel, le prasugrel et le ticagrelor agissent sur le P2Y₁₂, principal récepteur activateur à la surface de la plaquette⁷. Ces inhibiteurs du P2Y₁₂ ne sont pas interchangeables. Le clopidogrel et le prasugrel – tous deux des thiénopyridines – inhibent le récepteur P2Y₁₂ par l’entremise de leur métabolite⁸. Dans le cas du clopidogrel, promédicament dont la biotransformation dépend d’un processus en deux étapes sous la gouverne du cytochrome P450, l’effet antiplaquettaire s’exerce plusieurs heures après l’ingestion. Le prasugrel est lui aussi transformé en son métabolite actif par l’intermédiaire du métabolisme hépatique, mais le processus se fait une seule étape. Ainsi, une fois le médicament ingéré, l’effet antiplaquettaire s’exerce plus rapidement sous prasugrel que sous clopidogrel, et il semble que la réponse soit plus variable. Le ticagrelor – agent oral qui ne fait pas partie de la classe des thiénopyridines – se lie directement au récepteur P2Y₁₂, mais la liaison est réversible⁹. Il se caractérise également par un court délai d’action et semble exercer un effet antiplaquettaire plus prévisible que le clopidogrel.

Il a été démontré dans des essais cliniques d’envergure que les différences pharmacologiques entre les inhibiteurs du P2Y₁₂ avaient une portée clinique. Bien que le prasugrel et le ticagrelor n’aient pas fait l’objet d’une comparaison directe, les deux agents ont été associés à une plus grande protection contre les événements CV majeurs que le clopidogrel lorsqu’ils étaient combinés à l’AAS chez des patients présentant un SCA. Les résultats de ces essais multinationaux ont servi de fondement aux lignes directrices de la SCC, que l’Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa a ensuite mises à sa main.

C’est dans l’essai TRITON-TIMI 38 que le schéma de référence clopidogrel + AAS a été remis en question pour la première fois. On y a comparé le prasugrel au clopidogrel chez des patients présentant un SCA qui devaient subir une ICP après une coronarographie. Plus de 13 000 patients ont été randomisés. Les patients des deux groupes ont reçu de l’AAS de même qu’une dose d’attaque, puis une dose d’entretien du traitement attribué. Environ 75 % des patients avaient eu un NSTEMI et les autres, un STEMI.

Comparativement au clopidogrel, le prasugrel a été associé à une diminution de 20 % (p<0,001) du risque de survenue de l’un des éléments du paramètre mixte, soit le décès d’origine CV, un IM non mortel ou un AVC non mortel. Les chercheurs ont aussi observé une réduction significative de la fréquence de paramètres cliniquement importants, comme une intervention de revascularisation des vaisseaux cibles ou une thrombose sur endoprothèse. Par contre, l’effet du prasugrel a été obtenu au prix d’un risque accru de saignement majeur (p=0,03), de saignements potentiellement mortels (p=0,01) et de saignements mortels (p=0,002). La mortalité globale ne différait pas d’un groupe à l’autre.

Dans l’essai TRITON-TIMI 38, la réduction absolue du risque d’événement CV a pesé plus lourd dans la balance que l’augmentation absolue du risque hémorragique, mais la volonté d’optimiser le ratio bénéfice:risque a donné lieu à une série d’analyses subséquentes qui ont finalement révélé que le risque hémorragique relatif était plus élevé chez les patients âgés, les patients ayant des antécédents d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) et chez les patients de faible poids corporel.

Dans un deuxième essai intitulé PLATO, on a évalué le ticagrelor dans une population beaucoup plus vaste de patients présentant un SCA¹¹. Dans cet essai, plus de 18 000 patients hospitalisés pour un SCA – sans égard à l’intervention planifiée ou au traitement antiplaquettaire reçu avant l’hospitalisation – ont été randomisés de façon à recevoir du ticagrelor ou du clopidogrel. Là encore, tous les patients recevaient de l’AAS et ont d’abord reçu une dose d’attaque du traitement attribué avant de recevoir le traitement d’entretien. Le pourcentage de patients recrutés ayant eu un NSTEMI était légèrement plus faible dans PLATO (63 %) que dans TRITON-TIMI 38.

Par rapport au clopidogrel, le ticagrelor a été associé à une diminution de 16 % (p≤0,001) du risque de survenue des événements compris dans le paramètre mixte, le même que celui de TRITON-TIMI 38. Les chercheurs ont observé une réduction significative du risque sous ticagrelor selon plusieurs paramètres secondaires, dont les décès de causes CV (p=0,005). En outre, le ticagrelor a été associé à une réduction significative de la mortalité toutes causes confondues (p<0,001). Cet avantage supplémentaire tiendrait au fait que le ticagrelor a été associé à une probabilité beaucoup moins marquée de saignement majeur dans l’essai PLATO, comparativement au prasugrel dans l’essai TRITON-TIMI 38. Dans l’ensemble, les taux de saignements majeurs ne différaient pas de manière significative entre les groupes ticagrelor et clopidogrel. Les saignements majeurs non liés aux pontages aortocoronariens (PAC) étaient plus fréquents sous ticagrelor, mais les taux d’hémorragies mortelles ne différaient pas de manière significative.

Les essais TRITON-TIMI 38 et PLATO ont tous deux montré que, comparativement au clopidogrel, les nouveaux antiplaquettaires pouvaient réduire davantage le risque CV lorsque combinés à l’AAS. Un effet antiplaquettaire plus marqué est certes plus important, mais le délai d’action pourrait aussi jouer un rôle. Il importe ici de souligner que le clopidogrel au double de la dose n’a pas conféré d’avantage global quant aux paramètres CV par rapport au clopidogrel à la dose usuelle dans l’essai CURRENT OASIS-7¹², mais la dose plus forte a réduit de 14 % (p=0,039) le nombre d’événements CV compris dans le paramètre mixte au sein du sous-groupe de patients subissant une ICP¹³. L’essai CURRENT OASIS-7 et une étude antérieure, PCI-CURE¹⁴, n’ont pas non plus objectivé d’avantage pour l’AAS à forte dose, qui a en outre été associé à un risque accru.

Lignes directrices sur l’utilisation
d’antiplaquettaires en cas de SCA

Les essais d’envergure sur les antiplaquettaires menés au cours des 15 dernières années ont servi de fondement aux lignes directrices sur le traitement, permettant notamment de repérer des possibilités de diminution du risque d’événement CV sans augmentation proportionnelle du risque hémorragique. Ces essais montrent que les traitements antiplaquettaires ne sont pas interchangeables, en particulier chez les patients à risque élevé d’événement CV. La plus récente édition des lignes directrices de la SCC comporte quatre algorithmes, chacun étant adapté au niveau de risque thrombotique des patients présentant un SCA. Quatre groupes de patients sont concernés : les patients présentant un NSTEMI qui reçoivent un traitement antiplaquettaire immédiat, les patients présentant un NSTEMI pour qui une ICP a été planifiée mais n’ayant pas encore reçu d’inhibiteur du P2Y₁₂, les patients présentant un STEMI, et les patients présentant un SCA qui doivent recevoir un PAC.

Lorsqu’ils sont combinés à l’AAS, le ticagrelor et le prasugrel sont préférables au clopidogrel dans la plupart des algorithmes présentés dans les lignes directrices de la SCC, mais il y a des exceptions, notamment les patients présentant un STEMI qui reçoivent un traitement fibrinolytique plutôt que de subir une ICP. Dans ce groupe, le clopidogrel est préférable étant donné les craintes que soulève le risque hémorragique accru et l’absence de données objectivant un avantage associé aux nouveaux agents. Lorsque le prasugrel est une option, par exemple chez les patients ayant eu un NSTEMI et pour qui une ICP est planifiée, la SCC recommande une dose moindre chez les patients âgés et les patients dont le poids corporel est <60 kg. Le prasugrel est contre-indiqué en cas d’antécédents d’AVC ou d’AIT. Le traitement antiplaquettaire doit se poursuivre pendant 12 mois après une hospitalisation pour cause de SCA.

À l’ICUO, nous avons adapté ces lignes directrices de façon à faciliter la prise d’une décision lorsque chaque minute compte pour un patient en proie à un NSTEMI. Nous nous sommes concentrés sur les algorithmes les plus susceptibles de rétablir rapidement l’irrigation sanguine ou de la maintenir tout en réduisant au minimum le risque de saignement. Nous avons voulu éviter les arbres décisionnels complexes de façon à optimiser le ratio bénéfice:risque des soins. Au vu des données probantes, nous recommandons le ticagrelor chez les patients qui répondent aux critères d’admission de l’essai PLATO. Chez les autres patients, par exemple les patients sous warfarine ou ayant des antécédents de fibrillation auriculaire, le clopidogrel demeure la norme. Nous n’avons pas inclus le prasugrel dans l’algorithme en cas de NSTEMI parce que seuls des patients en attente d’une PCI planifiée avaient été recrutés dans l’essai TRITON-TIMI 38. L’arbre décisionnel s’applique aux patients présentant un NSTEMI avant le cathétérisme, lorsque le plan de traitement est incertain. De plus, au sein d’une population non choisie de patients présentant un SCA, jusqu’au tiers des patients présentent des contre-indications relatives au prasugrel, comme un faible poids corporel, un âge supérieur à 75 ans, ou des antécédents d’AVC. Une fois déterminé le choix d’un schéma antiplaquettaire, le traitement anticoagulant fait partie intégrante de la diminution du risque thrombotique.

Dans tous les contextes, des balises d’intervention claires peuvent donner lieu à des soins de qualité reproductible et rapides. Dans notre établissement ainsi que dans les hôpitaux régionaux qui nous envoient des patients, nous avons tenté d’adapter la prise de décisions en fonction des ressources et de l’expertise disponibles dans un contexte de médecine factuelle. Dans l’algorithme du traitement d’un NSTEMI, le traitement antiplaquettaire recommandé est fondé sur des preuves, mais il demeure pratique, et part du principe que l’optimisation du ratio bénéfice:risque repose sur le choix de schémas associés à un faible risque d’augmentation des saignements qui peuvent être instaurés rapidement.

Conclusion

De vastes essais cliniques montrent que les traitements antiplaquettaires actuels ne sont pas interchangeables. Il a été démontré que, comparativement au clopidogrel, le ticagrelor et le prasugrel réduisaient le risque d’événement ischémique chez certains patients présentant un SCA. Ces données sont utiles, mais elles doivent donner lieu à des algorithmes de prise en charge pratiques, clairs et suffisamment simples pour éviter tout retard. L’ICUO a aligné ses recommandations sur celles de la SCC afin d’accroître la possibilité de meilleurs résultats dans un contexte de pratique locale.

Questions et réponses

D^r Le May : Au contraire, je pense. Nous avons maintenant des choix qui peuvent améliorer le ratio bénéfice:risque du traitement antiplaquettaire, mais nous voulons aider les cliniciens à se faire une idée rapidement. L’arbre décisionnel facilite le processus à la lumière des données probantes. Pour les cliniciens qui manquent de temps ou d’intérêt pour consulter la littérature, ces recommandations devraient éliminer la confusion.

Q : Un risque hémorragique accru est inhérent à l’inhibition de l’activité plaquettaire. Êtes-vous certain que l’algorithme optimise le ratio bénéfice:risque?

D^r Le May : L’inhibition plus efficace de l’activité plaquettaire a certainement pour corollaire un risque accru de saignement, mais l’essai PLATO a montré que la mortalité globale avait diminué et que les saignements majeurs n’avaient pas été plus fréquents dans l’ensemble de la population. Pour reproduire ce ratio bénéfice:risque favorable, il est essentiel d’appliquer les critères d’inclusion et d’exclusion de l’essai. Nous avons, par exemple, continué de préférer le clopidogrel au ticagrelor chez les patients sous warfarine ou les patients en fibrillation auriculaire. Dans la mesure où une inhibition plus marquée des plaquettes expose le patient à un risque accru de saignement, les données qui sous-tendent l’arbre décisionnel montrent que l’augmentation du risque hémorragique n’excède pas la réduction du risque d’événement thrombotique et que les événements thrombotiques seraient plus fréquents sans le traitement le plus efficace.

Q : Le prasugrel s’est aussi révélé plus efficace que le clopidogrel dans un essai d’envergure, mais vous ne l’avez pas inclus dans vos lignes directrices sur le traitement du NSTEMI. Pourquoi?

D^r Le May : L’essai TRITON-TIMI 38 reposait sur l’accès à une salle de cathétérisme; l’anatomie des coronaires avait déjà été évaluée, et une ICP était prévue. L’accès immédiat n’est pas la norme au Canada. Les résultats de cet essai ne s’appliquent donc pas au traitement initial du NSTEMI. Dans l’essai TRITON-TIMI 38, le prasugrel a aussi été comparé à une dose d’attaque de clopidogrel de 300 mg plutôt que de 600 mg; l’interprétation des résultats est donc controversée. Notre arbre décisionnel a été conçu pour que nous puissions utiliser des données claires à l’appui de décisions rapides en cas de NSTEMI.

Q : Pensez-vous que nous pourrions réduire le risque davantage si nous utilisions un traitement antiplaquettaire encore plus énergique chez les patients à risque élevé?

D^r Le May : Chez les patients présentant un SCA, nous aspirons toujours au taux de PRU [P2Y₁₂ reactivity unit] optimal, c’est-à-dire le degré d’inhibition plaquettaire qui permet de réduire au maximum le risque d’événement thrombotique tout en exposant le patient au plus faible risque possible de saignement cliniquement significatif. Dans le cas des patients les plus à risque, nous n’en sommes probablement pas là encore. Il y a de nombreuses stratégies à envisager, même avec les antiplaquettaires actuels, par exemple augmenter la dose ou la fréquence des doses ou instaurer un traitement antiplaquettaire chez un patient déjà sous thrombolytique. Nous pourrions assurément améliorer les résultats, mais nous avons besoin d’essais cliniques pour démontrer que le bénéfice l’emporte sur le risque.  

Références

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