Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PERSPECTIVE PROFESSIONNELLE - L’heure est au PROTOCOLE - Point de vue régional sur les preuves et les changements qui en découlent

Mars 2015

Sous la direction de :

Hahn Hoe Kim, MD, FRCP(C)
Service de cardiologie
St. Mary’s General Hospital
Kitchener (Ontario)

Introduction

Chez le patient qui présente un syndrome coronarien aigu (SCA), l’instauration précoce d’un traitement antiplaquettaire oral est essentielle à la prévention d’événements ischémiques récurrents. Il a été démontré dans une série d’essais d’envergure que le clopidogrel, le prasugrel et le ticagrelor combinés à l’acide acétylsalicylique (AAS) offraient tous une protection contre les événements thrombotiques après un SCA. Ces essais ont aussi révélé que la fenêtre thérapeutique – soit l’écart entre la diminution du risque de formation d’un thrombus et l’augmentation inacceptable de l’incidence des événements hémorragiques – est étroite, et qu’elle varie en fonction de variables telles que le type de SCA, l’intervention planifiée et le temps écoulé depuis l’apparition des symptômes. Des recommandations fondées sur les preuves ont été rédigées à la lumière des résultats de divers essais cliniques afin de guider le choix du schéma antiplaquettaire le plus susceptible d'offrir un ratio bénéfice:risque optimal. Au St. Mary’s General Hospital, nous avons modifié le protocole de traitement antiplaquettaire d’un SCA à la lumière des recommandations actuelles afin d’accélérer la mise en place du traitement approprié.

La Société canadienne de cardiologie (SCC) a rédigé et actualisé ses lignes directrices sur l’utilisation d’antiplaquettaires en cas de SCA à la lumière des résultats de vastes essais cliniques^1,2. Ces essais ont montré que les schémas à notre disposition n’étaient pas interchangeables quant à la protection relative qu’ils offraient contre les événements thrombotiques ni quant à leur risque relatif d’effets indésirables, y compris le risque accru de saignement mineur ou majeur. Ces essais témoignent des efforts que l’on déploie depuis longtemps pour améliorer l’efficacité des antiplaquettaires et ainsi réduire le risque d’événement cardiovasculaire (CV) sans provoquer un taux inacceptable de saignements mineurs et majeurs.

L’ère moderne de la bithérapie antiplaquettaire en cas de SCA a vu le jour lorsque l’essai CURE a été publié en 2001³. Dans cet essai, on a observé une diminution de 20 % (p<0,001) du risque de survenue des événements ischémiques compris dans le paramètre mixte chez des patients présentant un NSTEMI qui avaient été randomisés de façon à recevoir du clopidogrel en association avec de l’AAS comparativement à des patients qui recevaient de l’AAS seul. Un essai similaire, CLARITY-TIMI 28, a fait ressortir une diminution encore plus marquée du risque relatif sous clopidogrel + AAS que sous AAS seul à la suite d’un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI)⁴.

Ces essais ont montré que la protection contre les événements CV était d’autant plus grande que l’effet antiplaquettaire était marqué, mais il n’était pas clair qu’une suppression plus marquée de l’activation plaquettaire pouvait réduire le risque davantage tout en étant associée à une innocuité acceptable, surtout chez les patients à très haut risque. Par «patient à très haut risque», on entend non seulement les patients en proie à certains types de SCA – terme qui englobe un large spectre d’états cliniques, depuis l’angor instable jusqu’à l’occlusion complète par un thrombus –, mais aussi ceux qui doivent subir une intervention invasive pour cause de SCA comme l’intervention coronarienne percutanée (ICP), laquelle peut en fait donner lieu à la survenue d’une thrombose alors qu’on y a recours pour rétablir et maintenir le débit sanguin⁵.

Les essais sur l’utilisation d’antiplaquettaires dans le traitement d’un SCA qui ont fait suite aux essais CURE et à CLARITY-TIMI 28, y compris ceux qui portaient sur de nouveaux agents comme le prasugrel et le ticagrelor, ont montré en quelles occasions une inhibition plaquettaire plus efficace pouvait réduire davantage l’incidence des événements CV potentiellement mortels. Ces essais ont aussi généré de nouvelles preuves de l’existence d’une fenêtre étroite entre la diminution du risque d’événement CV et l’augmentation du risque hémorragique. En fait, il n’a toujours pas été établi qu’une incidence moindre d’événements CV résultant d’un effet antiplaquettaire plus marqué justifiait forcément un risque hémorragique accru. Les lignes directrices actuelles ont été conçues pour déterminer la meilleure façon d’appliquer les options actuelles de façon à optimiser le rapport bénéfice-risque à la lumière des données probantes.

Cibler l’activation plaquettaire

Alors que l’AAS atténue l’activité plaquettaire en inhibant la cyclooxygénase et d’autres enzymes⁶, le clopidogrel, le prasugrel et le ticagrelor agissent sur le P2Y₁₂, principal récepteur activateur à la surface de la plaquette⁷. Ces inhibiteurs du P2Y₁₂ ne sont pas interchangeables. Le clopidogrel et le prasugrel – tous deux des thiénopyridines – inhibent le récepteur P2Y₁₂ par l’entremise de leur métabolite⁸. Dans le cas du clopidogrel, promédicament dont la biotransformation dépend d’un processus en deux étapes sous la gouverne du cytochrome P450, l’effet antiplaquettaire s’exerce plusieurs heures après l’ingestion. Le prasugrel est lui aussi transformé en son métabolite actif par l’intermédiaire du métabolisme hépatique, mais le processus se fait une seule étape. Ainsi, une fois le médicament ingéré, l’effet antiplaquettaire s’exerce plus rapidement sous prasugrel que sous clopidogrel, et il semble que la réponse soit plus variable. Le ticagrelor – agent oral qui ne fait pas partie de la classe des thiénopyridines – se lie directement au récepteur P2Y₁₂, mais la liaison est réversible⁹. Il se caractérise également par un court délai d’action et semble exercer un effet antiplaquettaire plus prévisible que le clopidogrel.

Il a été démontré dans des essais cliniques d’envergure que les différences pharmacologiques entre les inhibiteurs du P2Y₁₂ avaient une portée clinique. Bien que le prasugrel et le ticagrelor n’aient pas fait l’objet d’une comparaison directe, les deux agents ont été associés à une plus grande protection contre les événements CV majeurs que le clopidogrel lorsqu’ils étaient combinés à l’AAS chez des patients présentant un SCA.

C’est dans l’essai TRITON-TIMI 38 que le schéma de référence clopidogrel + AAS a été remis en question pour la première fois¹⁰. On y a comparé le prasugrel au clopidogrel chez des patients présentant un SCA qui devaient subir une ICP après une coronarographie. Plus de 13 000 patients ont été randomisés. Les patients des deux groupes ont reçu de l’AAS de même qu’une dose d’attaque, puis une dose d’entretien du traitement attribué. Environ 75 % des patients avaient eu un NSTEMI et les autres, un STEMI.

Comparativement au clopidogrel, le prasugrel a été associé à une diminution de 20 % (p<0,001) du risque de survenue de l’un des éléments du paramètre mixte, soit le décès d’origine CV, un IM non mortel ou un AVC non mortel. Les chercheurs ont aussi observé une réduction significative de la fréquence de paramètres cliniquement importants, comme une intervention de revascularisation des vaisseaux cibles ou une thrombose sur endoprothèse. Par contre, l’effet du prasugrel a été obtenu au prix d’un risque accru de saignement majeur (p=0,03), de saignements potentiellement mortels (p=0,01) et de saignements mortels (p=0,002). La mortalité globale ne différait pas d’un groupe à l’autre.

Dans l’essai TRITON-TIMI 38, la réduction absolue du risque d’événement CV a pesé plus lourd dans la balance que l’augmentation absolue du risque hémorragique, mais la volonté d’optimiser le ratio bénéfice:risque a donné lieu à une série d’analyses subséquentes qui ont finalement révélé que le risque hémorragique relatif était plus élevé chez les patients âgés, les patients ayant des antécédents d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) et chez les patients de faible poids corporel. C’est précisément en raison de ce risque hémorragique accru que le prasugrel ne figure pas dans notre algorithme de traitement des SCA. En outre,  dans l’essai TRITON TIMI-38, le prasugrel a été comparé au clopidogrel seulement après que l’anatomie des coronaires ait été analysée et qu’une ICP ait été planifiée. Ce jalon décisionnel pour l’instauration d’une bithérapie antiplaquettaire ne correspond pas à notre façon de faire au St. Mary’s Hospital.

Dans un deuxième essai intitulé PLATO, on a évalué le ticagrelor dans une population beaucoup plus vaste de patients présentant un SCA¹¹. Dans cet essai, plus de 18 000 patients hospitalisés pour un SCA – sans égard à l’intervention planifiée ou au traitement antiplaquettaire reçu avant l’hospitalisation – ont été randomisés de façon à recevoir du ticagrelor ou du clopidogrel. Là encore, tous les patients recevaient de l’AAS et ont d’abord reçu une dose d’attaque du traitement attribué avant de recevoir le traitement d’entretien. Le pourcentage de patients recrutés ayant eu un NSTEMI était légèrement plus faible dans PLATO (63 %) que dans TRITON-TIMI 38.

Par rapport au clopidogrel, le ticagrelor a été associé à une diminution de 16 % (p£0,001) du risque de survenue des événements compris dans le paramètre mixte, le même que celui de TRITON-TIMI 38. Les chercheurs ont observé une réduction significative du risque sous ticagrelor selon plusieurs paramètres secondaires, dont les décès de causes CV (p=0,005). En outre, le ticagrelor a été associé à une réduction significative de la mortalité toutes causes confondues (p<0,001). Cet avantage supplémentaire tiendrait au fait que le ticagrelor a été associé à une probabilité beaucoup moins marquée de saignement majeur dans l’essai PLATO, comparativement au prasugrel dans l’essai TRITON-TIMI 38. Dans l’ensemble, les taux de saignements majeurs ne différaient pas de manière significative entre les groupes ticagrelor et clopidogrel. Les saignements majeurs non liés aux pontages aortocoronariens (PAC) étaient plus fréquents sous ticagrelor, mais les taux d’hémorragies mortelles ne différaient pas de manière significative.

Lignes directrices sur l’utilisation
d’antiplaquettaires en cas de SCA

Les essais d’envergure sur les antiplaquettaires menés au cours des 15 dernières années ont servi de fondement aux lignes directrices sur le traitement, permettant notamment de repérer des possibilités de diminution du risque d’événement CV sans augmentation proportionnelle du risque hémorragique. Ces essais montrent que les traitements antiplaquettaires ne sont pas interchangeables, en particulier chez les patients à risque élevé d’événement CV. La plus récente édition des lignes directrices de la SCC comporte quatre algorithmes, chacun étant adapté au niveau de risque thrombotique des patients présentant un SCA. Quatre groupes de patients sont concernés : les patients présentant un NSTEMI qui reçoivent un traitement antiplaquettaire immédiat, les patients présentant un NSTEMI pour qui une ICP a été planifiée mais n’ayant pas encore reçu d’inhibiteur du P2Y₁₂, les patients présentant un STEMI, et les patients présentant un SCA qui doivent recevoir un PAC.

Lorsqu’ils sont combinés à l’AAS, le ticagrelor et le prasugrel sont préférables au clopidogrel dans la plupart des algorithmes présentés dans les lignes directrices de la SCC, mais il y a des exceptions, notamment les patients présentant un STEMI qui reçoivent un traitement fibrinolytique plutôt que de subir une ICP. Dans ce groupe, le clopidogrel est préférable étant donné les craintes que soulève le risque hémorragique accru et l’absence de données objectivant un avantage associé aux nouveaux agents. Le clopidogrel est aussi le compagnon idéal de l’AAS dans une bithérapie antiplaquettaire chez le patient qui subit un PAC. Lorsque le prasugrel est une option, par exemple chez les patients ayant eu un NSTEMI et pour qui une ICP est planifiée, la SCC recommande une dose moindre chez les patients âgés et les patients dont le poids corporel est <60 kg. Le prasugrel est contre-indiqué en cas d’antécédents d’AVC ou d’AIT. Le traitement antiplaquettaire doit se poursuivre pendant 12 mois après une hospitalisation pour cause de SCA.

Au St. Mary’s General Hospital, nous avons modifié ces recommandations de façon à faciliter la prise d'une décision chez un patient en proie à un STEMI/NSTEMI pour qui chaque minute compte. Afin d’optimiser le ratio bénéfice:risque des soins, nous avons voulu éviter un arbre de décision complexe. Le ticagrelor est maintenant l’agent de prédilection dans le contexte d’une ICP primaire et d’un NSTEMI. Le clopidogrel demeure une option de traitement, même chez les patients à risque élevé car il est facilement accessible, et c’est peut-être le choix le plus indiqué. Le prasugrel n’a pas été inclus dans l'algorithme, même chez les patients en proie à un STEMI aptes à subir une ICP, en raison des contre-indications relatives susmentionnées qui compliquent l’arbre décisionnel. Il importe ici de souligner que nous n’offrons aucun traitement antiplaquettaire aux patients qui ont reçu un thrombolytique comme traitement initial.

Dans tous les contextes, des balises d’intervention claires peuvent donner lieu à des soins de qualité reproductible et rapides. Dans les hôpitaux régionaux comme le St. Mary’s General Hospital, on tente d’adapter la prise de décisions en fonction des ressources et de l’expertise disponibles dans un contexte de médecine factuelle. Dans l’algorithme du traitement d’un STEMI/NSTEMI, le traitement antiplaquettaire recommandé est pratique et fondé sur des preuves, et il vise à optimiser le ratio bénéfice:risque.

Conclusion

De vastes essais cliniques ont montré que, comparativement au clopidogrel, le ticagrelor et le prasugrel réduisaient le risque d’événement ischémique chez certains patients présentant un SCA. Ces données sont utiles, mais elles doivent donner lieu à des algorithmes de prise en charge pratiques, clairs et suffisamment simples pour éviter tout retard. Le St. Mary’s General Hospital a aligné ses recommandations sur celles de la SCC afin d'accroître la possibilité de meilleurs résultats cliniques.

Questions et réponses

Q : Par le passé, on instaurait une bithérapie antiplaquettaire clopidogrel + AAS chez la quasi-totalité des patients présentant un SCA. Il y a maintenant un arbre décisionnel où plusieurs choix sont proposés. Y a-t-il un risque que les soins soient retardés? 

D^r Kim : Toute modification apportée à un protocole de traitement risque d'obliger le médecin à réfléchir plus longtemps au choix et à l'administration du traitement. Cependant, à mesure que les intervenants de première ligne se familiarisent avec les différences entre le clopidogrel et le ticagrelor, aidés en cela par un algorithme clair, ce délai est de plus en plus court. Au bout du compte, les retards éventuels sont négligeables et ne devraient pas avoir d'effet important sur l'issue clinique.

Q : Au clinicien qui redoute davantage un épisode hémorragique que la survenue d'un épisode thrombotique récurrent, que diriez-vous en faveur du nouvel algorithme de traitement?

D^r Kim : Le nouvel algorithme préconise le recours au ticagrelor plutôt qu’au clopidogrel chez les patients en proie à un SCA qui n’ont pas reçu de thrombolyse. Dans l’essai PLATO, l'utilisation du ticagrelor n'a pas entraîné davantage d'événements hémorragiques majeurs ou mortels par rapport au clopidogrel. Le ticagrelor s'accompagne bien sûr d’un risque hémorragique plus élevé (non lié à un PAC), mais je pense que ses avantages significatifs sur le plan de la prévention des événements cardiaques majeurs (ECM) et des décès l’emportent sur ce risque.

Le traitement d’un SCA étant une arme à deux tranchants, il faut mettre en balance la prévention de la thrombose et le risque hémorragique. Bien évidemment, on ne doit pas fermer les yeux sur le risque hémorragique, mais je crois que le traitement du SCA doit d'abord et avant tout être axé sur la prévention des ECM, lesquels ont somme toute un effet significatif sur le pronostic global. Il est possible de gérer le risque hémorragique en suivant de près les patients à risque élevé, en offrant au patient une protection gastrique et en ajustant rapidement les schémas antiplaquettaire/antithrombotique dans les cas où le taux d’hémoglobine devient une source d’inquiétude

Q : Lorsqu'une ICP était planifiée, le prasugrel s'est révélé supérieur au clopidogrel dans l’essai TRITON TIMI-38. Pourquoi ne faites-vous pas référence à ce groupe dans votre algorithme?

D^r Kim : Dans l’essai TRITON TIMI-38, la réduction absolue du risque d’événement CV excédait l’augmentation absolue du risque hémorragique, mais le risque hémorragique relatif était plus élevé chez les patients âgés, les patients ayant des antécédents d’AVC ou d’AIT, et les patients de faible poids corporel. C’est en raison de ce risque hémorragique accru que le prasugrel ne figure pas dans notre algorithme de traitement des SCA. En outre,  dans l’essai TRITON TIMI-38, le prasugrel a été comparé au clopidogrel seulement après que l’anatomie des coronaires ait été analysée et qu’une ICP ait été planifiée. Ce jalon décisionnel pour l’instauration d’une bithérapie antiplaquettaire ne correspond pas à notre façon de faire au St. Mary’s Hospital.

Q : Pensez-vous que nous pourrions réduire le risque davantage si nous utilisions un traitement antiplaquettaire encore plus énergique chez les patients à risque élevé d’événement thrombotique récurrent?

D^r Kim : L’augmentation du risque hémorragique est proportionnelle à l’intensité du traitement antiplaquettaire/antithrombotique. Par exemple, il a été démontré qu'en général, la trithérapie antithrombotique orale augmentait le risque hémorragique de façon inacceptable. Dans l’ensemble, toutefois, je pense que chez les patients à risque élevé d’ECM, l’équilibre risque:bénéfice penche en faveur d’une bithérapie antiplaquettaire de plus longue durée (par opposition à l’ajout d'un autre agent).  

Références

1. Bell AD, Roussin A, Cartier R et al. The use of antiplatelet therapy in the outpatient setting: Canadian Cardiovascular Society guidelines. The Canadian Journal of Cardiology 2011;27 Suppl A:S1-59.
2. Tanguay JF, Bell AD, Ackman ML et al. Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society guidelines for the use of antiplatelet therapy. Canadian Journal of Cardiology 2013;29:1334-45.
3. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502.
4. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352:1179-89.
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8. Wiviott SD, Antman EM, Braunwald E. Prasugrel. Circulation 2010;122:394-403.
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11. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-57.