Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

45e Congrès annuel de l’ERA-EDTA (European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association)

Stockholm, Suède / 10-13 mai 2008

Dans une allocution où il a passé en revue 44 études sur des anomalies du métabolisme minéral, le Dr David Goldsmith, Guy’s Hospital, Londres, Royaume-Uni, faisait remarquer que le risque de mortalité toutes causes confondues atteignait un maximum en présence d’hyperphosphatémie. Toujours au chapitre du risque de mortalité toutes causes confondues, les élévations des taux sériques de calcium et de parathormone (PTH) venaient respectivement au deuxième et au troisième rang.

Plus précisément, 21 études avaient pour objectif d’évaluer l’hyperphosphatémie, et dans chacune d’elles, les chercheurs ont noté un lien significatif entre le risque élevé de mortalité toutes causes confondues et l’hyperphosphatémie. Treize études visaient à évaluer le risque de mortalité toutes causes confondues et l’hypercalcémie, et un lien significatif a été repéré dans huit d’entre elles. Parmi les 11 études où l’on évaluait le lien entre la mortalité toutes causes confondues et les élévations du taux de PTH, six ont cerné un risque important. Les valeurs-seuils associées à un risque significatif de mortalité toutes causes confondues variaient entre >5 mg/dL et >7,5 mg/dL pour les phosphates, entre >8,8 mg/dL et >11,4 mg/dL pour le calcium, et entre >308 pg/mL et >600 pg/mL pour la PTH.

Le produit phosphocalcique a également été évalué dans 11 de ces études. Dans neuf d’entre elles, les chercheurs ont observé un risque significativement plus élevé de mortalité toutes causes confondues. La phosphatémie et les taux les plus élevés de PTH – qui étaient supérieurs aux taux cibles recommandés par la K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) de la National Kidney Foundation – ont également été associés à un risque significatif de maladie cardiovasculaire (CV), contrairement à l’hypercalcémie.

Le risque d’hospitalisation toutes causes confondues était significatif en présence d’hyperphosphatémie (n=3), d’hypercalcémie (n=1) et d’hyperparathormonémie (n=1), précise le Dr Goldsmith, quoique seule une forte augmentation des taux de PTH au-delà du taux cible recommandé par la K/DOQI (>600 mg/dL) ait comporté un risque notable. Dans ce groupe d’études, les valeurs-seuils associées à un risque important d’hospitalisation toutes causes confondues variaient entre >5 mg/dL et >7,5 mg/dL pour la phosphatémie alors qu’elles étaient >9,5 mg/dL pour la calcémie et <u>></u>600 mg/dL pour la parathormonémie.

«Toutes les études ont mis en évidence un risque significatif de parathyroïdectomie en présence de taux élevés de phosphates (n=3), de calcium (n=2) et de PTH (n=3), souligne le Dr Goldsmith. Les valeurs-seuils de phosphates, de calcium et de PTH au-delà desquelles le risque augmentait considérablement étaient respectivement 4,5 mg/dL, 8,8 mg/mL et 38 pg/mL.» Par ailleurs, note le Dr Goldsmith, il n’est ressorti d’aucune étude que les variations de la phosphatémie ou de la calcémie comportaient un risque élevé de fractures, bien que quatre des six études aient objectivé un risque élevé de fractures en présence d’un taux élevé ou faible de PTH. Les méthodes variaient d’une étude à l’autre.

Néanmoins, ces études ont confirmé un lien important entre les anomalies du métabolisme minéral, d’une part, et le risque de mortalité et d’hospitalisation toutes causes confondues et de parathyroïdectomie, d’autre part, et soulignent l’importance de corriger ces anomalies chez les patients dialysés.

Administration d’un chélateur de phosphates au début de la maladie

De nombreuses données confirment le rôle de l’hyperphosphatémie dans la pathogenèse des calcifications vasculaires, lesquelles pourraient à leur tour contribuer aux taux élevés de morbi-mortalité CV observés chez les patients dialysés. Comme le souligne le Dr Stuart Sprague, professeur titulaire de médecine, division de néphrologie/hypertension, Northwestern University, Chicago, Illinois, non seulement trouve-t-on des calcifications vasculaires chez les patients dialysés, mais souvent également chez les patients dont l’insuffisance rénale chronique (IRC) est moins avancée. Les patients atteints d’une IRC de stade 3 ou 4 étant plus susceptibles de mourir que d’avoir un jour besoin de dialyse, il pourrait être souhaitable de leur administrer un chélateur de phosphates afin de réduire la surcharge globale en phosphates pouvant contribuer à une mort prématurée.

La préparation de carbonate de lanthanum est un nouveau chélateur de phosphates sans calcium efficace qui se fixe au phosphore alimentaire dans le tube digestif de façon à empêcher le phosphore de gagner la circulation sanguine, ce qui réduit globalement l’absorption du phosphore alimentaire. Comme d’autres chélateurs de phosphates, le carbonate de lanthanum est utilisé chez les patients dialysés, mais son effet en présence d’IRC de stade 3 ou 4 n’a pas été étudié à fond. Pour remédier à la situation, le Dr Sprague et ses collaborateurs ont étudié 119 patients atteints d’IRC de stade 3 ou 4 en les randomisant de façon qu’ils reçoivent une dose initiale de 750 mg du traitement actif ou un placebo pendant huit semaines.

Les patients étaient admis à l’étude de phase II si leur phosphatémie excédait 1,49 mmol/L. La dose de carbonate de lanthanum était augmentée progressivement jusqu’à l’atteinte de la phosphatémie cible, qui était de <1,49 mmol/L. La population comportait 90 patients au départ (analyse en intention de traiter), mais seuls 71 ont terminé l’étude de huit semaines.

Après huit semaines de traitement, la majorité des patients recevaient 3000 mg de carbonate de lanthanum, précise le Dr Sprague. Le paramètre principal de l’étude, c’est-à-dire une phosphatémie £1,49 mmol/L, a été atteint chez 44,6 % des patients sous carbonate de lanthanum à cette dose et chez 26,5 % des patients sous placebo. La réduction de la phosphatémie moyenne par rapport aux valeurs initiales était significativement plus marquée chez les patients sous carbonate de lanthanum (p=0,02) que chez les patients sous placebo, quoique l’écart n’ait pas atteint le seuil de signification statistique (Figure 1). Sur le plan de la phosphaturie, l’écart entre le début et le terme de l’étude était aussi significativement plus prononcé dans le groupe de traitement actif que dans le groupe témoin (p=0,04). Le taux sérique de PTH intacte (PTHi) a diminué de 23,8 ng/L par rapport au taux initial dans le groupe carbonate de lanthanum, alors qu’il a augmenté de 8,8 ng/L dans le groupe placebo (p=0,02).

Figure 1. Phosphatémie à huit semaines

«Notre étude, comme d’autres d’ailleurs, laisse entendre que la phosphatémie est un marqueur tardif et non sensible de la charge en phosphates chez les patients en IRC non dialysés, explique le Dr Sprague. Chez ces patients, la phosphatémie doit être examinée non pas isolément, mais bien conjointement avec d’autres marqueurs des anomalies du métabolisme minéral comme la phosphaturie, le produit phosphocalcique et le taux de PTH. À en juger par la phosphatémie, la phosphaturie et les taux de PTH que nous avons observés dans notre étude, le carbonate de lanthanum réduit la charge en phosphates et représente donc une option de traitement pour prévenir l’absorption des phosphates chez les patients atteints d’IRC de stade 3 ou 4.»

Le Dr Sprague reconnaît qu’aucun des chélateurs de phosphates actuellement sur le marché n’est homologué pour usage chez les patients non dialysés, quoique de nombreux néphrologues les prescrivent tout de même dans l’IRC plus précoce. Chacun des chélateurs de phosphates a ses forces et ses faiblesses; les chélateurs aluminiques, par exemple, sont très puissants, mais ils sont assez toxiques, surtout pour les tissus osseux, alors que les chélateurs calciques sont offerts partout et sont peu coûteux, mais ils augmentent le risque d’hypercalcémie.

Les plus récents chélateurs de phosphates sans calcium, le carbonate de lanthanum et le chlorhydrate de sevelamer, peuvent abaisser la phosphatémie sans pour autant exercer d’effet direct sur la charge calcique.

Selon les études réalisées à ce jour, le carbonate de lanthanum est bien toléré et possède un excellent profil d’innocuité, mais on devra effectuer plus d’études de longue durée pour confirmer l’absence de toxicité à long terme. Le principal avantage du carbonate de lanthanum réside dans sa puissance, qui se compare à celle des chélateurs aluminiques.

En termes de potentiel chélateur, un comprimé unique de carbonate de lanthanum à l’heure des repas est l’équivalent de sept à 10 comprimés de sevelamer par jour. Comme l’explique le Dr Sprague, le patient dialysé prend chaque jour, en moyenne, une vingtaine de comprimés et le patient en IRC, de 10 à 15. Un chélateur de phosphates qui allège ce fardeau devrait logiquement se traduire par une meilleure observance du traitement. Prenons par exemple les sujets des études sur le carbonate de lanthanum : la diminution du nombre de comprimés ingérés a atteint 50 % si le traitement antérieur était une association de chélateurs de phosphates, 32 % si ce traitement antérieur était du sevelamer et 25 % si c’était un chélateur calcique, poursuit le Dr Sprague.

Chez la plupart des patients hyperphosphatémiques, la prise d’un comprimé de 1000 mg trois fois par jour, à l’heure des repas, suffit le plus souvent à prévenir l’élévation de la phosphatémie. Un nombre moindre de comprimés peut aussi améliorer l’observance du traitement, ce qui devrait se traduire par une diminution plus marquée et plus systématique de l’hyperphosphatémie et, par conséquent, un risque moindre de calcifications vasculaires.

Produit phosphocalcique

Une étude menée en parallèle chez les patients que Sprague et ses collaborateurs ont évalués a également révélé que le carbonate de lanthanum réduisait efficacement le produit phosphocalcique en présence d’une IRC plus précoce. Un produit phosphocalcique supérieur à 3,47 mmol2/L2 est le seuil optimal pour prédire l’existence de calcifications vasculaires, fait valoir le Dr William Finn, University of North Carolina Kidney Center, Chapel Hill. Au départ, le produit phosphocalcique moyen se chiffrait à 3,76 mmol2/L2 dans le groupe carbonate de lanthanum et à 3,88 mmol2/L2 dans le groupe placebo. Après quatre semaines seulement, le produit phosphocalcique moyen avait déjà baissé de 0,43 mmol2/L2 sous l’effet du même schéma de traitement – c’est-à-dire une dose quotidienne initiale de 750 mg de carbonate de lanthanum portée progressivement à un maximum de 3000 mg – alors qu’il n’avait baissé que de 0,16 mmol²/L² dans le groupe placebo, ce qui représente un écart significatif. Après huit semaines, l’écart entre les deux groupes – baisse de 0,35 mmol²/L² dans le groupe carbonate de lanthanum vs 0,15 mmol²/L² – n’était plus significatif, malgré quelques hausses légères de la calcémie dans le groupe carbonate de lanthanum.

Il est généralement admis que le métabolisme des phosphates joue un rôle de premier plan dans l’homéostasie minérale, rappelle le Dr Alastair Hutchison, directeur clinique, service de néphrologie, Royal Infirmary, Manchester, Royaume-Uni. Au nombre des conséquences de l’hyperphosphatémie figurent notamment les calcifications CV et d’autres calcifications métastatiques, pour ne citer que cet exemple.

Par contre, la phosphatémie pourrait ne pas refléter avec exactitude les variations de la charge en phosphates dans l’IRC plus précoce, car chez les patients qui ne sont pas encore en dialyse, il est fréquent que le rein soit encore capable de maîtriser la phosphatémie par l’entremise d’une élévation du taux sérique de PTH, d’une synthèse moindre de la vitamine D active et d’une régulation à la hausse du facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF 23). «Ensemble, [ces mécanismes] stimulent l’excrétion rénale de phosphates et réduisent leur absorption par l’appareil digestif», ajoute le Dr Hutchison.

On n’a pas encore réussi à objectiver de lien causal direct entre les phosphates et les calcifications vasculaires, note ce dernier, mais il semble assez évident que les phosphates contribuent étroitement aux calcifications vasculaires. «À nos yeux, l’IRC s’inscrit dans un continuum, l’insuffisance rénale de stade 3, de stade 4, puis de stade 5 étant suivie de la dialyse, parfois même de la transplantation rénale. Si nous réussissons à maîtriser la phosphatémie dès les premiers stades de l’IRC, peut-être pourrions-nous influer sur les calcifications vasculaires et, le cas échéant, réduire la mortalité», conclut le Dr Hutchison.

Prévention des calcifications vasculaires

Des études récentes chez l’animal ayant mis en évidence un lien clé entre la phosphatémie et les calcifications vasculaires, les chercheurs tentent maintenant de déterminer si le traitement par un chélateur de phosphates sans calcium peut prévenir la formation de calcifications vasculaires.

Dans le cadre d’une étude qu’ils ont présentée au congrès, la Dre Ellen Neven, Université d’Anvers, Belgique, et ses collaborateurs ont étudié la possibilité de prévenir les calcifications vasculaires en administrant du carbonate de lanthanum à des rats devenus urémiques à la suite d’une insuffisance rénale chronique induite par l’adénine. Des rats Wistar mâles ont donc reçu aléatoirement une alimentation riche en phosphates pendant deux semaines, puis ont été randomisés pour recevoir dans leur alimentation pendant six semaines l’un des trois traitements suivants : carbonate de lanthanum à 1 % (groupe 1 %), carbonate de lanthanum à 2 % (groupe 2 %) ou cellulose à 2 % (groupe témoin). «L’ingestion d’adénine avait causé une insuffisance rénale chronique modérée à sévère dans tous les groupes, la créatininémie ayant atteint environ 2 mg/dL», explique la Dre Neven.

Le traitement par le carbonate de lanthanum à 1 % n’a pas modifié les paramètres des calcifications vasculaires de façon appréciable. Dans le groupe 2 %, par comparaison au groupe 1 %, les chercheurs ont observé une diminution significative, dans l’aorte, du contenu calcique et du pourcentage de surface calcifiée mis en évidence par la coloration de von Kossa. «Dans le groupe 2 %, nous avons enregistré une diminution significative à la fois du contenu calcique et du volume calcifié de l’aorte; et toujours dans ce groupe [d’animaux], nous avons observé une calcification vasculaire chez un seul animal. La médiane du contenu calcique était de 0 dans ce groupe, alors que, selon la même méthode de calcul, elle était respectivement de 2,4x106 et de 2,8x106 unités arbitraires dans les groupes témoin et 1 %», poursuit la Dre Neven (p=0,01 vs groupe témoin et p<0,01 vs groupe 1 %).

Comme les patients souffrant d’insuffisance rénale terminale sont exposés à un risque élevé de mortalité CV, le carbonate de lanthanum est un chélateur de phosphates sans calcium qui pourrait être une solution de rechange prometteuse aux chélateurs calciques en présence d’un produit phosphocalcique élevé ou d’hypercalcémie, fait-elle remarquer.

Le Dr Ioannis Kakavas, Hôpital général Hippocrate, Athènes, Grèce, a pour sa part démontré que le chlorhydrate de sevelamer et le carbonate de lanthanum avaient tous les deux permis de maîtriser la phosphatémie chez des patients en dialyse péritonéale sans entraîner d’hypercalcémie ni augmenter le produit phosphocalcique. Les deux agents se sont également révélés sûrs et bien tolérés, mais l’observance du traitement a été meilleure sous carbonate de lanthanum en raison du nombre considérablement moins élevé de comprimés à prendre que dans le groupe sevelamer, fait-il valoir.

Le FGF 23 compte parmi les nouveaux facteurs qui pourraient influer sur la prise en charge de l’IRC. Comme le souligne le Dr Markus Ketteler, chef de la division de néphrologie, Hôpital universitaire Coburg, Université de Wurzbourg, Allemagne, le FGF 23 augmente l’excrétion rénale de phosphates et inhibe l’enzyme 1-alpha-hydroxylase, ce qui entraîne une baisse du taux de métabolite actif de la vitamine D, puis une diminution de l’absorption intestinale des phosphates.

Le FGF 23 – dont la synthèse est probablement déclenchée et régulée à la hausse par l’hyperphosphatémie – agit alors en retour sur le rein comme une hormone phosphaturiante très puissante. Il entraîne également une suppression de la synthèse du calcitriol, laquelle suppression contribue à la sécrétion de PTH, qui est elle aussi une puissante hormone phosphaturiante. Lors d’expériences chez la souris dont le gène codant pour le FGF avait été retiré, le Dr Ketteler et ses collaborateurs ont démontré que l’apparition d’une hyperphosphatémie et d’une hypervitaminose D, suivie d’une très forte augmentation du taux de calcitriol, avait entraîné la mort des souris par malnutrition. «C’est un système de rétroaction très complexe qui se met en branle uniquement pour prévenir l’élévation de la phosphatémie», poursuit le Dr Ketteler.

Résumé

L’hyperphosphatémie a été mise en cause dans l’apparition de calcifications vasculaires, ce qui pourrait expliquer en partie les taux élevés de morbi-mortalité CV chez les patients dialysés. Nombreux sont les néphrologues qui se demandent maintenant si l’administration plus précoce d’un chélateur de phosphates peut réduire suffisamment la charge en phosphates pour diminuer le risque de calcifications vasculaires et la morbi-mortalité CV subséquente. Plusieurs études présentées au congrès appuient la thèse d’un effet du carbonate de lanthanum, chélateur de phosphates sans calcium, sur la phosphatémie de patients atteints d’IRC de stade 3 ou 4. D’abord, cet agent a été bien toléré; ensuite, comme il nécessite la prise d’un nombre beaucoup moins élevé de comprimés que tous les autres chélateurs de phosphates, il pourrait améliorer l’observance du traitement et, par conséquent, réduire à la fois la phosphatémie de façon plus systématique et la charge en phosphates avec le temps.