Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

MÉDICALES OPTIONS dans la colite ulcéreuse

juin 2008

L'objectif de rémission endoscopique dans la colite ulcéreuse

Dr Remo Panaccione, University of Calgary (Alberta)

Traitement de la colite ulcéreuse : optimiser l'observance en expliquant les enjeux

Dr A. Hillary Steinhart, University of Toronto (Ontario)

Colite ulcéreuse légère ou modérée : optimisation du traitement médicamenteux d'induction et d'entretien

Dr Alain Bitton, Université McGill, Montréal (Québec)

Commentaire éditorial :

Remo Panaccione, MD, FRCPC, Directeur, Inflammatory Bowel Disease Clinic, Professeur agrégé de médecine, University of Calgary, Calgary, Alberta

La cicatrisation de la muqueuse, ou rémission endoscopique, est un objectif séduisant dans le traitement de la colite ulcéreuse (CU). Bien qu’encore modestes, les données montrant que les résultats sont meilleurs chez les sujets obtenant une rémission à la fois clinique et endoscopique, vsuniquement clinique, sont toujours plus nombreuses. Ces données proviennent notamment d’une étude prospective et d’une analyse de cohortes dans lesquelles on a comparé l’évolution à long terme de la maladie selon que la muqueuse avait cicatrisé ou non. Les deux études ont associé la rémission endoscopique à une réduction du nombre de rechutes par rapport à la seule rémission clinique. Selon l’analyse de cohortes, la plus vaste des deux études, la rémission endoscopique a également engendré une réduction relative du taux de complications, telles que le besoin de chirurgie. Ces résultats confirment la présomption selon laquelle la cicatrisation complète de la muqueuse procure une rémission plus durable que la seule suppression des symptômes cliniques dans le traitement de première intention des poussées aiguës de CU, notamment par les préparations d’acide 5-aminosalicylique (5-ASA).

Objectif immédiat et à long terme du traitement de la CU

L’objectif immédiat du traitement de la poussée inaugurale de CU affection chronique et parfois débilitante, au cours imprévisible est de supprimer les symptômes afin de rétablir une qualité de vie acceptable. L’objectif à long terme du traitement d’entretien est de préserver cette qualité de vie, mais le maintien de la rémission pourrait également réduire le risque de complications résultant de poussées répétées, y compris le besoin d’intervention chirurgicale ou le risque de dégénérescence maligne. Bien que l’influence du traitement à la phase aiguë sur le maintien de la rémission soit peu documentée, on a postulé que la cicatrisation de la muqueuse – vs une rémission clinique sans cicatrisation – pourrait accroître la probabilité de rémission soutenue. Dans cette perspective, la cicatrisation de la muqueuse devient un critère de l’efficacité du traitement. Même si, dans la pratique clinique, il n’est pas habituel de vérifier la cicatrisation de la muqueuse après une poussée aiguë, les essais sur le 5-ASA et d’autres traitements de la CU dans lesquels on a objectivé une cicatrisation de la muqueuse sont rassurants en ce qu’ils confirment que ces traitements sont une intervention initiale appropriée pour obtenir et maintenir la rémission.

La CU étant chronique, elle requiert généralement une surveillance et un traitement à vie. Bien que la majorité des patients présentent une forme légère à modérée de la maladie à en juger par l’intensité des poussées périodiques, l’incapacité à intervenir efficacement pour supprimer l’activité de la maladie pourrait accroître la fréquence de ces poussées, dégrader la qualité de vie et aboutir à des complications, tel le besoin de résection chirurgicale. La maîtrise de la maladie semble également influer sur le risque de cancer du côlon. Alors que le risque à vie de cancer du côlon est d’environ 5 % en l’absence de CU, la présence de cette affection fait grimper le risque à 2 % après 10 ans, à 8 % après 20 ans et à 18 % après 30 ans (Eaden et al. Gut 2001;48:526-35) (figure 1). Cette corrélation entre le risque de cancer du côlon et l’activité inflammatoire commande le recours à des traitements pouvant maintenir la rémission (Ekbom et al. N Engl J Med 1990;323:1228-33).

Rémission clinique et endoscopique

La rémission clinique est un objectif thérapeutique important, mais elle n’est pas parfaitement corrélée avec la rémission endoscopique. Cette dernière est généralement définie comme un score de =1 selon l’indice de l’activité de la maladie (UC-DAI, pour Ulcerative Colitis Disease Activity Index), ce qui signifie l’absence de symptômes tels que les rectorragies et l’absence de friabilité de la muqueuse à la sigmoïdoscopie. Il ressort d’essais thérapeutiques fondés sur diverses définitions de l’efficacité que la rémission clinique peut être obtenue au moins deux fois plus souvent que la rémission endoscopique (Katz et al. Gastroenterology 2006;130:A482). L’importance éventuelle de la différence entre rémission clinique et rémission endoscopique réside dans la probabilité que la rémission endoscopique, qui correspond à une quiescence plus complète de la maladie, soit un meilleur gage de maintien de la rémission. Des données étayent maintenant cette présomption rationnelle.

Lors d’une étude menée par une équipe italienne et présentée il y a presque deux ans (Meucci et al. Gastroenterology 2006;130 [suppl 2]:A197, résumé S1302), mais dont les résultats ne sont toujours pas publiés, on a comparé le risque de poussée en fonction de la persistance ou de la suppression de l’activité de la maladie à l’endoscopie après un traitement par la mésalazine orale et topique. Sur les 78 participants à cette étude multicentrique, 8,5 % présentaient encore des signes d’activité de la maladie à l’endoscopie au terme des six semaines de l’étude malgré l’obtention d’une rémission clinique. Lorsqu’on a comparé les groupes après un suivi d’un an, le taux cumulatif de rechutes s’établissait à 23 % chez les sujets qui étaient parvenus à une rémission clinique et endoscopique, vs 80 % chez ceux qui avaient obtenu seulement une rémission clinique (p<0,0001). Les auteurs ont conclu que l’absence de rémission endoscopique était un puissant prédicteur de rechute précoce.

Dans le cadre d’une étude rétrospective récemment publiée, on a évalué la cicatrisation de la muqueuse en tant que prédicteur de l’issue clinique chez 740 patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin diagnostiquée entre 1990 et 1994 (Froslie et al. Gastroenterology 2007;133:412-22). Même si cette population incluait des sujets atteints de la maladie de Crohn et d’autres atteints de CU, la cicatrisation de la muqueuse après un an de traitement était associée à une réduction de l’inflammation après cinq ans (p=0,02), à une réduction de l’utilisation ultérieure de corticostéroïdes (p=0,02) et à une baisse du risque de colectomie (p=0,02) (tableau 1). Les investigateurs ont expressément évalué une population traitée avant l’avènement des agents biologiques afin de vérifier l’importance de ce résultat en l’absence des traitements les plus susceptibles d’
tion de la muqueuse.

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Au cours d’une étude de phase III sur l’infliximab (agent biologique) dans la CU, on a constaté que la cicatrisation de la muqueuse à huit semaines était fortement corrélée avec le maintien de la rémission à 52 semaines (Rutgeerts et al. N Engl J Med 2005;353:2462- 76), ce qui a aussi été observé lors de l’utilisation d’agents biologiques dans la maladie de Crohn. Dans le contexte de la maladie de Crohn, dont l’évolution à court terme est plus agressive, la cicatrisation de la muqueuse a là encore été associée à une réduction du nombre d’hospitalisations, du nombre d’interventions chirurgicales et du nombre de séjours au service des soins intensifs (Rutgeerts et al. Gastroenterology 2004; 126:402-13). Cette importante corrélation entre la cicatrisation de la muqueuse après une poussée aiguë et la preuve d’une amélioration de l’issue à long terme a donné matière à un éditorial récent selon lequel la cicatrisation pourrait être un paramètre d’évaluation principal approprié dans toutes les études sur les maladies inflammatoires de l’intestin (Rutgeerts et al. Gut 2007;56:453-5).

Cela dit, ces données ne sont pas encore suffisantes pour encourager l’évaluation systématique de la cicatrisation de la muqueuse lors de la prise en charge d’une poussée aiguë. En particulier, il n’est pas clair si le fait d’intensifier ou de changer le traitement chez les sujets qui n’ont pas obtenu de cicatrisation complète malgré la survenue d’une rémission clinique peut infléchir l’évolution de la maladie. En revanche, ces données accréditent la présomption selon laquelle la cicatrisation réduit le risque ultérieur de rechute et fournissent des raisons de considérer le critère de cicatrisation de la muqueuse dans le choix d’un traitement de première intention. L’importance éventuelle de la cicatrisation n’a pas seulement débouché sur l’emploi de définitions rigoureuses de la cicatrisation et de la disparition des lésions dans l’évaluation des effets thérapeutiques des agents biologiques, mais également sur la vérification de l’efficacité des préparations de 5-ASA, qui demeurent le traitement de première intention des CU d’intensité légère à modérée. En tant que paramètre, la cicatrisation est évaluée tant à la phase de maîtrise de la poussée aiguë qu’au cours du traitement d’entretien.

Définition et importance éventuelle de la cicatrisation des lésions

Lors d’une étude récente sur l’emploi d’une préparation de 5-ASA dans le traitement immédiat et d’entretien, l’importance vraisemblable de la cicatrisation des lésions a amené les investigateurs à modifier l’indice UC-DAI afin de resserrer la définition de la maîtrise endoscopique de la maladie (Panaccione et al. Can J Gastroenterol 2008;22[suppl A]:A98, résumé 80). Au cours de la phase aiguë et de la phase d’entretien, la rémission était définie comme un score de 0 pour les rectorragies et la fréquence des selles et un score combiné de l’évaluation globale du médecin (Physician’s Global Assessment) et de la sigmoïdoscopie de =1. Toute friabilité de la muqueuse était définie comme un score de =2, ce qui s’écarte du système UC-DAI classique dans lequel une friabilité légère correspond à un score de 1. Dans cette étude, les patients ont été randomisés en vue de recevoir la mésalamine MMX à une dose de 2,4 g par jour en deux prises ou en une seule prise. L’étude a démontré que les deux schémas posologiques étaient aussi efficaces l’un que l’autre pour maintenir la cicatrisation à 12 mois, mais a également confirmé la grande efficacité du 5-ASA. Selon les résultats à 12 mois basés sur cette définition rigoureuse de la cicatrisation, celle-ci s’est maintenue chez 60 % des patients.

Au vu des essais qui comparent le succès du traitement en utilisant différentes définitions de la rémission, lesquelles ne se limitent pas nécessairement à comparer la rémission clinique et la rémission endoscopique mais également différents degrés d’amélioration de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie, nous pourrons peut-être mieux cerner dans quelle mesure la qualité de la rémission est prédictive de l’évolution de la maladie. En théorie, l’évolution variable du traitement de la CU pourrait être en partie liée au degré de maîtrise de la poussée initiale. La réalisation d’études prospectives démontrant la possibilité d’améliorer l’issue clinique en modifiant le traitement en l’absence de cicatrisation pourrait transformer la conduite actuelle du traitement, justifiant ainsi de procéder à des évaluations endoscopiques plus fréquentes et de reconsidérer les stratégies de puissance dégressive, vs progressive, dans la prise en charge de la maladie.

À défaut de données suffisantes pour justifier la vérification de la cicatrisation à titre de marqueur cliniquement utile dans la prise en charge clinique, il est rassurant de choisir des traitements associés à une forte probabilité de rémission endoscopique aussi bien que clinique. Bien qu’on utilise des paramètres endoscopiques dans un nombre croissant d’essais cliniques pour évaluer les stratégies de traitement, les traitements actuels n’ont pas tous fait la preuve de leur capacité à cicatriser la muqueuse dans les études prospectives. Il pourrait s’agir d’un critère important pour différencier les préparations de 5-ASA, dont la composition chimique et le mode de libération varient, de même que les stratégies de traitement, telles que l’association de préparations topiques et orales de 5-ASA ou l’alternance entre le 5-ASA et les traitements immunosuppresseurs selon l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie.

Résumé

Des données toujours plus nombreuses étayent la présomption selon laquelle la cicatrisation de la muqueuse est prédictive de l’issue clinique chez les patients atteints de CU. Bien que la cicatrisation de la muqueuse soit déjà un paramètre couramment utilisé pour démontrer l’efficacité des traitements de la CU, elle pourrait également devenir un important paramètre pour comparer leur efficacité relative, y compris entre diverses préparations de 5-ASA. La preuve qu’il est important de parvenir à une rémission à la fois endoscopique et clinique n’enlève rien à la pertinence de choisir un traitement qui est bien toléré, mais elle pourrait fournir des points de repère pour intensifier le traitement afin d’obtenir une cicatrisation ou le diminuer lorsque l’endoscopie atteste la normalisation de la muqueuse.

Commentaire éditorial :

A. Hillary Steinhart, MD, FRCPC, Chef, division de gastro-entérologie, UHN-Mount Sinai Hospital, Professeur agrégé de médecine, University of Toronto, Toronto (Ontario)

L’adhésion au traitement d’entretien de la colite ulcéreuse (CU) est cruciale pour tenir la maladie en échec. S’il est probable que les patients en proie à une poussée aiguë soient fidèles à leur schéma de traitement, ceux qui sont en rémission et se portent bien sont non seulement susceptibles d’oublier leurs médicaments, mais également de commencer à douter de la nécessité du traitement dès lors qu’ils ont à subir des effets indésirables, des frais ou des inconvénients. Selon une étude relativement récente, l’inobservance entraîne cinq fois plus de rechutes à un an (Kane et al. Am J Med 2003;114:39-43).

Regard sur l’observance à long terme

L’inobservance est un problème omniprésent en médecine, en particulier lorsque les patients n’en reconnaissent pas les conséquences. Des études approfondies sur l’inobservance dans l’hypertension, affection souvent asymptomatique qui nécessite un traitement chronique, montrent un fléchissement prévisible de l’observance à mesure que s’allonge l’intervalle depuis la dernière visite chez le médecin. Si les études menées sur plusieurs affections chroniques, dont l’hypertension, plaident en faveur de la simplification du traitement, par exemple en passant de deux prises à une prise par jour, la clef de voûte de l’observance pourrait être l’éducation. Dans le contexte d’un traitement chronique dont la commodité et la tolérabilité sont optimales, les patients qui sont pleinement conscients du but de leur traitement comme des conséquences d’un échec sont sans doute les mieux armés pour rester fidèles à leur traitement indéfiniment.

Dans la CU, le risque immédiat de l’inob servance est la rechute symptomatique. Bien que le caractère imprévisible de la maladie empêche d’attribuer nécessairement à l’inobservance la survenue d’une poussée évolutive, le traitement de première intention par l’acide 5-aminosalicylique (5-ASA) semble autoriser des rémissions d’au moins deux ans chez la plupart des patients atteints d’une CU légère à modérée qui suivent leur traitement. Selon une étude dans laquelle les patients étaient considérés comme observants s’ils avaient fait exécuter plus de 80 % de leurs ordonnances de 5–AAS, la proportion de patients observants toujours en rémission à 24 mois était de 89 % vs 39 % (p=0,001) pour les patients d
eignait pas ce niveau (Kane et al. Am J Med 2003) (figure 2).

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La preuve de l’effet favorable de l’observance sur le risque de complications à long terme, comme la colectomie ou le cancer du côlon, relève davantage d’inférences, même si on peut l’étayer par des données d’études cas/témoins. Cette assertion s’appuie sur le lien qui existe entre une inflammation incontrôlée conséquence de l’inobservance et l’accroissement du risque de complications et de cancer. Selon une étude au cours de laquelle on a comparé des patients atteints de CU porteurs des lésions néoplasiques à ceux qui en étaient exempts, le risque de cancer augmentait de plus du double lorsqu’il existait des signes d’inflammation prolongée, y compris des polypes et des sténoses postinflammatoires (Rutter et al. Gut 2004;53:1813- 16). Sur le plan physiopathologique, les épisodes d’inflammation répétés sont présumés être à l’origine de l’augmentation progressive, au fil des années, du taux de cancer du côlon chez les patients atteints de CU, ce qui expliquerait pourquoi le risque de cancer dans ce groupe passe d’environ 2 % après 10 ans d’évolution de la maladie à 18 % après 30 ans (Eaden et al. Gut 2001;48:526-35).

L’observance relative du traitement par le 5-ASA a été associée à une réduction du risque de cancer du côlon, mais il demeure hypothétique d’attribuer ce bienfait à des propriétés chimioprophylactiques du 5-ASA contre le cancer (Rubin et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1346-50). Une méta-analyse de neuf études de cohortes ou cas/témoins regroupant plus de 1900 patients a révélé que l’exposition prolongée au 5-ASA était associée à une baisse de 49 % (IC à 95 % : 0,37-0,69) du risque de cancer du côlon (Velayos et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1345-53). Lors d’une étude cas/témoins unique portant sur «l’utilisation régulière du 5-ASA», on a constaté une réduction de 75 % (p<0,00001) par rapport au risque observé en l’absence d’utilisation régulière du 5-ASA (Eaden et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:145-53).

Qualité de vie soutenue

Les propriétés chimioprophylactiques anticancéreuses éventuelles du 5-ASA pourraient bien sûr s’avérer un important argument pour stimuler l’observance, mais la possibilité de maintenir une bonne qualité de vie (QdV) fournit sans doute aux patients un objectif plus immédiat et plus concret. Il ressort de plusieurs études s’appuyant sur des mesures objectives de la QdV que l’activité de la maladie est le premier déterminant du bien-être. Lors d’une étude regroupant 111 patients atteints de CU, une analyse de régression multiple a déterminé que l’activité symptomatique de la maladie était la seule variable prédictive de la QdV, mesurée à l’aide du SF-36 (Han et al. Inflamm Bowel Dis 2005;11:24-35). Le lien étroit existant entre la présence de symptômes et la QdV s’est vérifié pour les quatre dimensions mesurées et était presque complètement indépendant de l’âge, du sexe, des marqueurs physiologiques de l’activité de la maladie ou de son extension anatomique.

La CU est presque toujours évolutive. Selon une analyse de régression multiple, la maladie avait progressé chez plus de 50 % des patients d’un groupe suivi pendant 25 ans (Hendrickson et al. Gut 1985;26:158-63). Dans la même population, le taux cumulatif de résection chirurgicale atteignait 31 % après 18 ans (Langholz et al. Scand J Gastroenterol 1996;31:260-6). On a émis l’hypothèse mais cela reste à démontrer de manière probante que l’observance rigoureuse d’un traitement de première intention par le 5-ASA peut réduire le risque de progression de la maladie, que celle-ci soit reflétée par l’extension colique de la CU, le besoin de traitements plus énergiques ou le recours à la chirurgie. Il est clair que les patients qui ne répondent plus suffisamment au 5-ASA sont contraints de passer à des traitements pharmacologiques, comme les immunosuppresseurs, qui sont en général moins bien tolérés. Au stade de la colectomie, les coûts et les inconvénients associés à la chirurgie peuvent en outre être alourdis par la survenue de complications (Turina et al. J Gastrointest Surg 2006;10:600-6).

Simplifier les schémas de traitement

Il est primordial d’informer pleinement le patient des risques de l’inobservance pour optimiser son adhésion au traitement, mais cette approche n’est pas nécessairement suffisante. Si l’on aspire à encourager la constance dans l’utilisation des préparations de 5-ASA de première intention, il est important de définir un traitement d’entretien qui convient au patient. Pour beaucoup de patients, une prise monoquotidienne est l’une des caractéristiques de commodité les plus importantes d’un schéma de traitement. Il existe maintenant plusieurs préparations de 5-ASA qui utilisent diverses stratégies, telles qu’une libération retardée ou dépendante du pH, en vue d’accroître l’exposition du côlon au médicament. Ces perfectionnements sont un important pas en avant. De multiples études réalisées sur divers médicaments dans d’autres contextes cliniques ont montré qu’un schéma oral simplifié à une prise par jour favorise l’observance (Dezii CM. Manag Care 2000; 9(suppl):7-12).

Dans la CU, une petite étude a apporté des preuves préliminaires de la supériorité significative du schéma monoquotidien vs un schéma pluriquotidien pour réduire le risque de rechute (Kane et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:170-3). Toutefois, la plupart des comparaisons des schémas b.i.d. et q.d. ayant été réalisées dans le cadre d’essais contrôlés, il est probable que l’étroite surveillance dont les patients sont l’objet dans un tel contexte minimise les différences éventuelles quant à l’observance. Ces études ont néanmoins le mérite d’avoir confirmé que le schéma q.d. peut être aussi efficace que le schéma b.i.d. à la fois pour induire et pour maintenir la rémission.

Lors de deux études à l’appui de la demande d’homologation de la mésalamine libérée par un système à matrices multiples (MMX), lequel utilise des stratégies dépendantes du pH et du temps pour accroître la libération du principe actif dans le côlon, on a démontré l’équivalence au chapitre de la rémission d’un schéma monoquotidien (quatre comprimés de 5-ASA dosés à 1,2 g, pour une dose quotidienne totale de 4,8 g) et d’un schéma biquotidien (deux comprimés dosés à 1,2 g, pour une dose quotidienne totale de 2,4 g) (Lichtenstein et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:95-102, Kamm et al. Gastroenterology 2007;132:66-75). Les deux études reposaient sur une définition relativement rigoureuse de la rémission. Celleci était en effet définie comme un score de =1 selon l’indice modifié de l’activité de la maladie (UC-DAI, pour Ulcerative Colitis Disease Activity Index), ce qui correspond à un score de 0 pour les rectorragies et la fréquence des selles et à un score combiné de l’évaluation globale du médecin (Physician’s Global Assessment) et de la sigmoïdoscopie de =1, ce dernier n’étant accordé qu’en l’absence totale de friabilité de la muqueuse.

Pour ce qui est de l’observance, on a mené une étude de prolongation ouverte sur le traitement d’entretien qui faisait suite aux essais pivots sur l’efficacité et au cours de laquelle la mésalamine MMX était administrée à raison de 2,4 g en une ou deux prises (1,2 g b.i.d.), au choix du patient. Les deux schémas ont été associés à des taux de rémission équivalents à 12 mois, et ce, sans égard à l’intensité légère (69 % vs 72,2 %; p=0,63) ou modérée (61,4 % vs 66,7 %; p=0,352) de la maladie au moment de l’admission (Panaccione et
erol 2008;22[suppl A]:98A, résumé 80) (figure 3). Le taux d’observance dépassait 95 % dans les deux groupes.

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Les données démontrant que les préparations q.d. de 5-ASA ne sont pas moins efficaces que les préparations à plusieurs prises par jour sont rassurantes du point de vue de l’objectif de simplification du traitement; cependant, il est important de reconnaître qu’il n’existe pas de solution unique pour optimiser l’observance. On doit encourager les patients à préciser leurs préférences personnelles à l’égard des options de traitement. Les patients qui participent activement au choix du traitement en accord avec leurs préférences sont susceptibles de s’identifier davantage aux objectifs du traitement et d’être plus résolus dans leurs efforts pour les atteindre.

Résumé

La CU est une affection inflammatoire grave et imprévisible, mais il semble qu’au moins une partie du risque de poussée soit directement liée à l’inobservance du traitement d’entretien. Si l’observance du traitement par le 5-ASA, agent de première intention dans les CU d’intensité légère à modérée, n’élimine pas le risque de rechute, elle le réduit indéniablement, et cet effet bénéfique a des répercussions immédiates sur le maintien d’une QdV optimale. Même si on ne dispose que de preuves circonstancielles pour affirmer que l’adhésion au traitement d’entretien par le 5-ASA réduit le risque de complications, comme la résection chirurgicale et le cancer, il paraît logique, du point de vue biologique, de réduire au minimum les périodes d’inflammation pour prévenir la progression de la maladie.

Commentaire éditorial :

Alain Bitton, MD, FRCPC, Département de gastro-entérologie, Centre universitaire de santé McGill, Montréal (Québec)

En vertu des lignes directrices publiées sur le traitement de la colite ulcéreuse (CU), le soulagement des symptômes devrait obéir à une démarche d’intensification progressive, le traitement initial devant être le moins énergique (Figure 4). Comme l’administration en première intention de préparations d’acide 5-aminosalicylique (5-ASA) permet de soulager les symptômes chez la vaste majorité des patients atteints de CU légère ou modérée, le clinicien peut réserver les traitements plus énergiques, comme les corticostéroïdes, les analogues des purines et les agents biologiques, aux cas plus réfractaires. Au Canada, il n’existe pas de lignes directrices officielles sur le traitement médicamenteux de la CU légère ou modérée, mais la concordance des lignes directrices publiées récemment en Europe (Travis et al. J Crohns Colitis 2008;2:24-62) et celles qui avaient déjà été publiées aux États-Unis (Kornbluth et al. Am J Gastroenterol 2004;99:1371-85) témoigne d’une certaine homogénéité dans la séquence des traitements à court terme et d’entretien que l’on devrait envisager. L’individualisation du traitement en fonction des beso
s du patient devrait se traduire par une adaptation de ces stratégies pour autant que l’objectif ultime demeure la suppression de l’activité de la maladie.

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Traitement initial

Le traitement initial de la CU active légère ou modérée doit être dicté par l’extension et la sévérité de l’atteinte colique. Les préparations topiques de 5-ASA sont généralement suffisantes pour le traitement initial d’une proctite (ASA en suppositoires de 500 mg deux fois par jour ou de 1 g une fois par jour) et d’une proctosigmoïdite (5-ASA en lavement de 2 g ou 4 g une fois par jour, le soir). Les stéroïdes topiques sont également efficaces. L’association d’une préparation topique et d’une préparation orale de 5-ASA peut être bénéfique lorsqu’un traitement plus énergique s’impose en présence d’une colite distale (Regueiro et al. Inflamm Bowel Dis 2006;12[10]:979-94). Les préparations orales de 5-ASA, souvent administrées en association avec un agent topique, sont appropriées lorsque la maladie est plus étendue, en présence d’une colite gauche par exemple (Marteau et al. Gut 2005;54:960-5; Travis et al. J Crohns Colitis 2008;2:24-62). Dans le contexte du traitement à court terme, diverses métaanalyses sur le 5-ASA oral ont fait ressortir un effet proportionnel à la dose (Sutherland L, MacDonald JK. Cochrane Database Syst Rev 2006;[2]:CD000543).

Dans la CU légèrement ou modérément active, il est monnaie courante de prescrire 4 à 4,8 g/jour de 5-ASA par voie orale afin de maximiser le bénéfice thérapeutique. Des études plus récentes sur la CU légère ou modérée ont toutefois révélé qu’une dose initiale plus faible (2,4 g/jour) pourrait suffire à induire la rémission (Kamm et al. Gastroenterology 2007;132:66-75). Lors des études de phase III ASCEND (Assessing the Safety and Clinical Efficacy of a New Dose of 5-ASA) I et II, dont les données ont été regroupées aux fins d’analyse, on n’a observé aucune différence entre l’effet thérapeutique d’une dose de 2,4 g/jour et celui d’une dose de 4,8 g/jour dans la CU légèrement active (Hanauer et al. Gastroenterology 2005; 128:A74-5). Dans la CU modérément active, par contre, le traitement dosé à 4,8 g/jour a donné de meilleurs résultats (Hanauer et al. Gastroenterology 2005;128:A74-5; Hanauer et al. Am J Gastroenterology 2005;100:2478-85).

Induction de la cicatrisation de la muqueuse

Dans le contexte du traitement à court terme, la réussite du traitement se définit par le soulagement des symptômes, et il n’est pas usuel de confirmer la cicatrisation par endoscopie. Pour l’instant, aucune donnée concluante ne permet d’affirmer que l’on obtient de meilleurs résultats en intensifiant le traitement pour parvenir à une cicatrisation complète. Cela dit, une étude populationnelle a établi un lien entre la cicatrisation de la muqueuse et une baisse des taux de colectomie (Froslie et al. Gastroenterology 2007; 133:412-22). En outre, une inflammation microscopique persistante de la muqueuse a été associée à un risque accru de progression vers la dysplasie et la néoplasie (Gupta et al. Gastroenterology 2007;133:1099-105). Dans les lignes directrices européennes récemment publiées, on cite à l’appui de l’efficacité du traitement par le 5-ASA des études dont le critère d’évaluation était la cicatrisation de la muqueuse. Au nombre de ces études figurent deux essais randomisés avec placebo sur l’administration monoquotidienne ou biquotidienne d’une préparation de 5-ASA utilisant un système de matrices multiples (MMX). Dans ces essais, la rémission clinique se définissait comme un score d’activité de la maladie (UC-DAI) =1. Le critère endoscopique de la rémission était un score =1 à la sigmoïdoscopie, sans friabilité de la muqueuse. L’analyse regroupée a révélé que le taux de rémission clinique et endoscopique à huit semaines avait atteint 37,2 % dans le groupe 2,4 g/jour, 35,1 % dans le groupe 4,8 g/jour et 17,5 % dans le groupe placebo (p<0,001 vs l’une ou l’autre dose de mésalamine) (Sandborn et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;26[2]:205-15). En théorie du moins, la cicatrisation de la muqueuse est un indicateur commode de la quiescence de la maladie, et les données montrant que les préparations de 5-ASA sont capables de rétablir la muqueuse sont rassurantes.

Traitement d’entretien

Chez la majorité des patients atteints de CU active qui répondent au 5-ASA, il est logique de poursuivre le traitement à la dose qui s’est révélée efficace en traitement d’induction. Cependant, selon la préférence du patient, on peut envisager la possibilité de réduire la dose ou de mettre fin au traitement topique. L’administration chaque soir ou intermittente d’un suppositoire de 5-ASA (500 mg ou 1 g l’unité) ou d’un lavement (4 g l’unité) est efficace pour la proctite ulcéreuse ou la proctosigmoïdite ulcéreuse, respectivement. Les préparations orales de 5-ASA sont utiles pour le maintien de la rémission de la colite plus étendue, y compris la colite gauche. Dans certains cas, l’association d’une préparation orale de 5-ASA et d’une préparation topique de 5-ASA peut être plus efficace que l’une ou l’autre administrée seule (D’Albasio et al. Am J Gastroenterol 1997:92[7];1143-7). Des méta-analyses ont démontré que le 5-ASA, administré par voie orale ou topique, est assurément bénéfique comme traitement d’entretien de la CU, mais le lien entre l’effet et la dose est équivoque (Sutherland L, McDonald JK. Cochrane Database Syst Rev 2006;[2]:CD000544; Marshall JK, Irvine EJ. Aliment Pharmacol Ther 1995:9:293-300). Les corticostéroïdes ne sont pas efficaces pour le traitement d’entretien de la CU.

Bien-fondé de l’optimisation du traitement par le 5-ASA

On ne doit pas hésiter à passer à un traitement plus énergique lorsque le 5-ASA ne permet pas de maîtriser la CU, mais il y a des avantages à d’abord s’assurer que le traitement par le 5-ASA est optimisé. Premièrement, le 5-ASA est le mieux toléré des agents actuellement utilisés dans le traitement de la CU, et l’expérience montre que le retour vers le 5-ASA a généralement peu de succès une fois que le patient commence à recevoir un immunosuppresseur ou un agent biologique. Deuxièmement, on dispose de données montrant que le 5-ASA pourrait être utile comme agent chimiopréventif de la dysplasie ou du cancer du côlon chez les patients souffrant de CU. Il est ressorti d’une métaanalyse de neuf études de cohortes ou castémoins que l’exposition à long terme au 5-ASA était associée à une réduction de 49 % (IC à 95 % : 0,37 à 0,69) du risque de cancer du côlon (Velayos et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1345-53). Quoique cette question soit controversée, certains cliniciens estiment que la possibilité de prévenir le cancer du côlon est une indication de l’administration à vie du 5-ASA, même chez les patients qui commencent à recevoir un traitement plus énergique.

Pour optimiser le traitement par le 5-ASA dans les cas où le premier traitement topique ou oral ne maîtrise pas la maladie, on doit s’assurer que le patient prend la dose maximale raisonnablement bien tolérée de 5-ASA topique ou oral. En général, lorsque la maladie est active, l’adhésion au traitement ne pose pas de problème notable. Par contre, une adhésion médiocre au traitement d’entretien peut se traduire par des taux élevés de rechute (Kane et al. Am J Med 2003;114:39-43). Divers facteurs, dont la posologie, pourraient contribuer à l’inobservance du traitement par le 5-ASA (Kane et al. Alimemt Pharmacol Ther 2006; 23[5]:577-85). Pour favoriser l’adhésion au traitement, il serait possible, entre autres, de prescrire une préparation qui peut s’administrer une seule fois par jour, la libération de son ingrédient actif étant dépendante du pH ou chronorégulée (Kamm et al. Gut Publié en ligne le 13 février 2008; Kruis et al. Gastroenterology 2007;132[suppl 2]:A-130-1, résumé 898).

Reprendre le dessus sur la CU

Lorsque la dose de 5-ASA la mieux tolérée ne permet pas de maîtriser la maladie à court terme ou que survient une exacerbation plus sévère, une corticothérapie orale de courte durée permet parfois de reprendre le dessus rapidement et de tout de même revenir au traitement d’entretien par le 5-ASA. Si les symptômes réapparaissent dès que la dose est diminuée (corticodépendance) ou qu’ils répondent de façon incomplète aux stéroïdes (corticorésistance), il est indiqué de passer à un immunosuppresseur comme les analogues des purines, dont l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine (Timmer et al. Cochrane Database Syst Rev 2007;[1]:CD000478). Dans les cas où l’on peut réduire la dose du stéroïde, la durée de l’intervalle précédant la poussée subséquente est indicative de l’efficacité du traitement d’entretien. Si, malgré la dose maximale la mieux tolérée de 5-ASA, le délai est bref, peut-être serait-il souhaitable de passer au palier supérieur de la pyramide des choix de traitement. Si au moins deux corticothérapies orales doivent être administrées au cours d’une même année, on considère qu’un traitement plus énergique s’impose. Le patient devrait néanmoins participer à l’évaluation du rapport risque/bénéfice du traitement, ce qui revient à soupeser la possibilité de réduire les poussées au prix d’une augmentation du risque d’effets indésirables. L’intervention chirurgicale, qui peut bien sûr être bénéfique malgré les risques qui lui sont associés, est une possibilité que l’on doit envisager chez les patients ayant besoin d’un traitement médicamenteux plus intensif.

Agents biologiques

Selon la démarche d’intensification progressive du traitement, un agent biologique devrait être envisagé chez les patients pour qui les stéroïdes et les immunosuppresseurs ne se révèlent pas efficaces. À ce jour, l’infliximab est le seul agent biologique dont l’efficacité dans la CU active a été confirmée par des essais comparatifs. Dans le cadre de deux essais pivots avec placebo réalisés chez des patients atteints de CU légère ou modérée, l’infliximab administré au départ, puis après 2 et 6 semaines, et toutes les 8 semaines par la suite, a été associé à des taux de réponse clinique supérieurs aux taux enregistrés dans le groupe placebo après 8, 30 et 54 semaines. Les taux de réponse obtenus chez les patients sous infliximab, que celui-ci ait été administré à raison de 5 mg/kg ou de 10 mg/kg, étaient généralement deux fois plus élevés que chez les témoins sous placebo. Après 54 semaines, ces taux de réponse s’élevaient à 45 % (5 mg/kg), à 44 % (10 mg/kg) et à 20 % (placebo) (p<0,001 pour le placebo vs l’une ou l’autre dose). Le taux de cicatrisation de la muqueuse était aussi supérieur dans les groupes infliximab. Des lignes directrices canadiennes sur l’utilisation de l’infliximab dans le traitement de la CU ont été publiées récemment (Panaccione et al. Can J Gastroenterol mars 2008;22:261-72).

Évolution naturelle de la CU et traitement médicamenteux

Le suivi sur plusieurs décennies a mis en évidence une progression de la CU chez environ la moitié des patients, la progression se traduisant par un traitement médicamenteux plus énergique ou une augmentation du taux cumulatif de résection colique (Hendrickson et al. Gut 1985;26:158-63). On ignore la raison de la variabilité des taux de colectomie rapportés par différents centres (Hoie et al. Gastroenterology 2007;132:507-15), mais on soupçonne entre autres que certains d’entre eux pourraient avoir du mal à maîtriser la maladie rapidement et à maintenir la rémission. Reste à déterminer si une maîtrise plus rigoureuse et plus précoce de la CU légère ou modérée, la forme la plus courante de la maladie au moment du diagnostic, peut ralentir la progression. Une démarche de puissance dégressive, en vertu de laquelle on administre sans délai un traitement plus énergique comme un agent biologique pour ensuite aller vers les traitements moins énergiques, a été explorée dans la maladie de Crohn précoce, mais n’a pas encore été évaluée dans la CU.

Résumé

La majorité des patients atteints de CU ont besoin d’un traitement à vie. Il s’agit là d’une considération importante quand on informe les patients des stratégies permettant de soulager les symptômes et de prévenir les poussées. L’objectif ultime est bien sûr le bien-être du patient, mais la rémission prolongée risque d’être perçue comme une guérison qui ne nécessite plus de traitement chronique. Les soins prodigués au patient doivent donc reposer sur des stratégies visant à maximiser l’adhésion au traitement médicamenteux.

Dans la CU légère ou modérée, qui est le lot de la majorité des patients souffrant de CU, le traitement de première intention repose sur le 5-ASA, tant pour le traitement à court terme visant à soulager les symptômes que pour le traitement d’entretien visant à prévenir les poussées. Dès l’instant où un traitement immunosuppresseur (analogue des purines ou agent biologique) s’impose pour maîtriser la CU, le retour vers le 5-ASA est rarement possible. Quelques questions thérapeutiques demeurent sans réponse, notamment la dose optimale de 5-ASA en traitement d’induction et d’entretien et les bienfaits à long terme du 5-ASA à des fins de chimioprévention. L’importance de la cicatrisation soutenue de la muqueuse en tant qu’objectif du traitement reste à déterminer, car elle ne fait pas encore consensus.