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Le récepteur des androgènes ciblé dans le cancer de la prostate résistant à la castration : un pas en avant

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - 4e Réunion multidisciplinaire européenne sur les cancers urologiques (EMUC 2012)

Barcelone, Espagne / 16-18 novembre 2012

Barcelone - Dans le cancer de la prostate, l’ablation androgénique par voie médicamenteuse ou chirurgicale permet de faire régresser la tumeur et d’abaisser rapidement le taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA). La progression de la maladie malgré un taux de testostérone de castration témoigne d’une évolution vers un phénotype de cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC), contre lequel les traitements hormonaux traditionnels ont peu d’effet. Des agents novateurs ciblent le récepteur des androgènes (RA) soit en bloquant la production d’androgènes de sources multiples, dont les testicules, les surrénales et même la tumeur prostatique en tant que telle, soit en inhibant directement la voie de signalisation du RA. Des résultats d’études ont confirmé que les nouveaux agents prolongeaient la survie et amélioraient l’issue clinique du CPRC métastatique.

Une meilleure compréhension des bases moléculaires de la résistance du cancer de la prostate au traitement hormonal a pavé la voie à une nouvelle ère : les traitements ciblés. «Le récepteur des androgènes (RA) est essentiel au développement du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC), mais divers mécanismes sous-tendent le CPRC», affirme le Pr Jack Schalken, Centre médical universitaire Radboud de Nimègue, Pays-Bas. Des études indiquent par exemple que même des taux d’androgènes de castration peuvent activer les RA et prolonger la survie des cellules cancéreuses.

Les glandes surrénales constituent l’une des sources de ces androgènes, poursuit le Dr Schalken, mais la tumeur en tant que telle peut aussi alimenter la croissance des cellules cancéreuses. Il ressort de données expérimentales qu’un certain nombre de mécanismes, dont la synthèse des androgènes directement dans les cellules du cancer de la prostate en raison d’une régulation à la hausse des enzymes, mènent à l’activation continue des RA; ce mécanisme et la surexpression des RA ont été incriminés dans la progression du cancer de la prostate.

Compte tenu du rôle que joue le RA dans le CPRC, les traitements qui permettent une suppression plus complète des androgènes ou qui inhibent la voie de signalisation du RA semblent prometteurs pour les hommes atteints d’un CPRC.

Inhibition de multiples étapes

Comme l’explique le Pr Peter Mulders, Centre médical universitaire Radboud de Nimègue, l’enzalutamide cible de multiples étapes de la voie de signalisation du RA. D’abord, il empêche les androgènes de se fixer au RA. Ensuite, il entrave la translocation nucléaire du RA et inhibe à la fois sa fixation sur l’ADN et le recrutement de coactivateurs. Ensemble, ces actions font obstacle à la transcription, ce qui entraîne la mort des cellules tumorales.

L’efficacité de l’enzalutamide dans le CPRC métastatique (CPRCm) a été objectivée lors de l’essai AFFIRM dont les résultats ont été publiés récemment (N Engl J Med 2012;367:1187-97). Lorsque l’essai AFFIRM a été amorcé, il n’existait aucun traitement pouvant prolonger la survie des hommes atteints d’un cancer de la prostate évolutif après la chimiothérapie de référence par le docetaxel.

Dans sa revue de l’essai AFFIRM, le Pr Mulders a d’abord décrit la population. Au total,1199 hommes atteints d’un CPRCm évolutif qui avaient déjà reçu une chimiothérapie par le docetaxel ont été randomisés de façon à recevoir par voie orale soit 160 mg d’enzalutamide 1 fois/jour (n=800), soit un placebo (n=399). Fait digne de mention, le traitement par l’enzalutamide ne requiert pas forcément l’administration concomitante de prednisone, contrairement à d’autres traitements ciblés mis au point récemment. Le paramètre principal était la survie globale (SG).

Au moment de l’analyse intermédiaire, le traitement était en cours depuis 8,3 mois (médiane) dans le groupe de traitement actif vs 3 mois (médiane) dans le groupe placebo. La médiane de survie a atteint 18,4 mois sous enzalutamide vs 13,6 mois sous placebo, explique le Pr Mulders; c’est donc dire que le traitement actif a prolongé la survie de 4,8 mois (médiane), ce qui représente une diminution de 37 % du risque de décès par rapport au placebo (HR 0,63; p<0,001). Sur la foi de ces résultats, le comité de surveillance des essais a recommandé que l’on mette fin prématurément à l’étude et que l’on offre le traitement actif aux patients admissibles sous placebo.

Le délai d’apparition de la première complication osseuse a été prolongé de 31 % sous enzalutamide (16,7 mois) par comparaison au placebo (13,3 mois; p<0,001). Une «complication osseuse» se définissait par le recours à la radiothérapie ou à une chirurgie osseuse, ou encore par une fracture pathologique, une compression médullaire ou un changement d’antinéoplasique pour le traitement de la douleur osseuse.

Sur le plan du taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA), les chercheurs ont aussi observé un taux de réponse élevé parmi les hommes sous traitement actif; plus précisément, le taux de PSA a baissé de >50 % chez plus de la moitié d’entre eux. En outre, le délai de progression du taux de PSA a été significativement plus long sous traitement actif : 8,3 mois vs 3 mois sous placebo (p<0,001).

Le Pr Mulders a passé en revue les données présentées au congrès 2012 de l’ESMO (résumé 8960). Les résultats montrent que le soulagement de la douleur – défini par une diminution de 30 % du score de la douleur par rapport au score initial sans augmentation parallèle de 30 % du recours aux analgésiques à 13 semaines – a été obtenu chez 45 % des patients sous enzalutamide, par comparaison à seulement 7 % des patients sous placebo (p=0,0079). «Le soulagement de la douleur par un agent comme l’enzalutamide est vraiment bénéfique pour le patient», fait valoir le Pr Mulders.

Le soulagement de la douleur est compatible avec d’autres aspects de la qualité de vie mesurés par le questionnaire FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate). Dans tous les aspects mesurés – à savoir le bien-être physique, social, émotionnel et fonctionnel –, l’enzalutamide a été associé à des résultats significativement supérieurs par rapport au placebo. De plus, on a observé peu de différences entre le traitement actif et le placebo quant au profil d’effets indésirables.

«Si l’enzalutamide est prescrit sans prednisone, le profil d’effets indésirables est très bon; même après une chimiothérapie, son efficacité est digne de mention», affirme le Pr Mulders.

Inhibition de la biosynthèse des androgènes : une autre option

Un autre jalon important a marqué le traitement du CPRC : l’avènement de l’acétate d’abiratérone, inhibiteur hautement sélectif de la biosynthèse des androgènes qui bloque l’isoenzyme c17 du cytochrome P450 (CYP 17), enzyme clé dans la synthèse de la testostérone. Le blocage de la synthèse des androgènes dans les testicules, les glandes surrénales et la tumeur prostatique elle-même entraîne une profonde déplétion androgénique. Le Dr Joaquim Bellmunt, Hospital del Mar, Barcelone, Espagne, a passé en revue au congrès l’essai de phase III COU-AA-301 de même que l’essai COU-AA-302 dont les résultats avaient déjà été présentés au congrès 2012 de l’ASCO.

Dans le cadre de l’essai COU-AA-301, 1195 patients atteints d’un CPRCm déjà traité par le docetaxel ont été randomisés de façon à recevoir 5 mg de prednisone 2 fois/jour + 1000 mg/jour d’abiratérone ou un placebo. Le paramètre principal était la SG. Après un suivi d’une durée médiane de 20,2 mois, la médiane de SG se chiffrait à 15,8 mois sous abiratérone vs 11,2 mois sous placebo, ce qui représente une diminution de 26 % du risque de décès avec le traitement actif (HR 0,74; p<0,0001). La médiane de survie sans progression (SSP) du taux de PSA a atteint 8,5 mois vs 6,6 mois pour l’abiratérone et le placebo, respectivement, et la médiane de SSP radiographique (SSPr) du cancer, 5,6 mois vs 3,6 mois (p<0,0001 dans les deux cas). La proportion de patients chez qui le taux de PSA a répondu se chiffrait à 29,5 % vs 5,5 %, respectivement (p<0,0001).

L’essai COU-AA-301 a donc confirmé que l’acétate d’abiratérone prolongeait significativement la SG chez les patients atteints d’un CPRCm qui avaient déjà reçu une chimiothérapie par le docetaxel et que ses effets indésirables étaient généralement bien tolérés.

Lors du congrès 2012 de l’ASCO, Ryan et ses collaborateurs ont rapporté des résultats partiels de l’essai COU-AA-302, lequel visait à comparer le schéma abiratérone + prednisone au schéma placebo + prednisone chez des patients atteints d’un CPRCm asymptomatique ou paucisymptomatique qui n’avaient jamais reçu de chimiothérapie. L’analyse intermédiaire a révélé que le schéma abiratérone + prednisone était associé à une prolongation statistiquement significative de la SSPr et à une forte tendance vers la prolongation de la SG. L’abiratérone a exercé un effet cliniquement et statistiquement significatif sur tous les paramètres secondaires tout en étant associée à un profil de tolérabilité et d’innocuité acceptable.

Dans l’essai COU-AA-302, explique le Dr Bellmunt, la médiane de SG n’a pas encore été atteinte dans le groupe abiratérone alors qu’elle est de 27,2 mois dans le groupe placebo (p=0,0097). De même, la médiane de SSPr (8,3 mois sous placebo; p<0,0001) et la médiane du délai d’utilisation d’un opiacé pour cause de douleur cancéreuse (23,7 mois sous placebo; p=0,0001) n’ont pas encore été atteintes.

La mesure de chacun des paramètres suivants a également mis en évidence un effet statistiquement significatif de l’abiratérone, par rapport au placebo : délai de mise en route de la chimiothérapie (25,2 mois vs 16,8 mois); délai de détérioration de l’indice fonctionnel selon les critères de l’ECOG (12,3 mois vs 10,9 mois); et SSP du taux de PSA (11,1 mois vs 5,6 mois).

Le schéma acétate d’abiratérone + prednisone est actuellement indiqué pour le traitement d’un CPRC déjà traité le docetaxel.

Résumé

On sait depuis longtemps déjà que les cellules du cancer de la prostate peuvent s’adapter à un milieu sans androgènes, mais il est récent que l’on tire avantage des voies moléculaires qui sous-tendent la formation d’un CPRC. Grâce à l’arrivée d’agents innovants qui autorisent une puissante déplétion androgénique ou qui ciblent directement la voie de signalisation du RA, notre arsenal thérapeutique s’enrichira bientôt de plusieurs options permettant de mieux maîtriser la maladie, notamment en prolongeant la survie et en améliorant la qualité de vie des patients dont le cancer de la prostate métastatique est en progression.   

Les comptes rendus du Réseau d'éducation médicale (Mednet), qui sont accrédités par l'université McGill dans le cadre de la série de comptes rendus de congrès accrédités MedPoint, donnent droit à des crédits Mainpro-M1 et à des crédits du programme MDC.

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