Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

La 42e Assemblée annuelle de l’American Society of Clinical Oncology

Atlanta, Géorgie / 2-6 juin 2006

Une mise à jour de l’analyse de TARGETs (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial) présentée durant les séances scientifiques a confirmé que le sorafenib, inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) et de sérine/thréonine kinase, est plus avantageux qu’un placebo sur le plan de la survie globale chez les patients porteurs d’un hypernéphrome avancé. TARGETs est une étude randomisée, à double insu et comparative avec placebo qui inclut 903 patients souffrant d’un hypernéphrome avancé dont l’examen histologique a révélé la présence de cellules claires et chez qui un traitement systémique antérieur a échoué au cours des huit mois précédents.

La première analyse planifiée de la survie a mis en évidence un avantage de 39 % associé au sorafenib, par rapport au placebo. La médiane de survie globale était de 14,7 mois dans le groupe placebo, mais elle n’avait pas encore été atteinte dans le groupe sorafenib au moment de cette première analyse planifiée. La survie sans progression était deux fois plus longue dans le groupe de traitement (24 semaines) que dans le groupe placebo (12 semaines) (p<0,000001). L’insu a été levé en raison des résultats positifs, et on a offert aux patients du groupe placebo l’option de recevoir le sorafenib. Le taux de réponse était de 2 %, ce qui donne à penser que la diminution du volume de la tumeur selon les critères classiques pourrait ne pas être corrélée avec le ralentissement de la progression de la maladie.

Comme l’explique le Dr Walter Stadler, directeur, programme d’oncologie génito-urinaire, University of Chicago, Illinois, bien que la diminution du volume de la tumeur soit souvent modeste sous l’effet du sorafenib, on a observé une diminution quelconque du volume de la tumeur chez 74 % des patients du groupe de traitement actif de TARGETs, et l’agent a été bien toléré dans le cadre de l’étude. Les principaux effets toxiques de classe 3 ou 4 ont été le syndrome d’enflure douloureuse des mains et des pieds (6 %) et l’hypertension (4 %). Les autres effets toxiques, surtout d’intensité légère à modérée, étaient la fatigue, les éruptions cutanées et la diarrhée. «L’hypertension est sous-estimée dans les essais de phase III sur les inhibiteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF); jusqu’à 70 % des patients qui reçoivent ces agents souffrent d’hypertension», confirme le Dr Stadler. L’hypertension est un effet indésirable acceptable chez les patients qui souffrent d’un cancer métastatique, mais probablement pas dans un contexte de traitement adjuvant, ajoute-t-il. «Chez les patients dont le cancer est moins avancé, nous pouvons traiter l’hypertension.»

D’autres résultats d’études ayant fait l’objet de discussions au congrès ont montré que l’élévation de la tension artérielle est un biomarqueur pour les agents qui inhibent la voie de signalisation du VEGF. Le Dr Michael L. Maitland, section d’hémato-oncologie, University of Chicago, qui rapportait ces résultats, affirme que la variabilité connue des concentrations plasmatiques totales du sorafenib à l’état d’équilibre n’explique pas la variabilité de la réponse tensionnelle observée chez les 30 patients dont l’hypernéphrome avancé a été traité par le sorafenib à raison de 400 mg b.i.d.

TARGETs : Mise à jour des statistiques de survie

La survie globale s’est maintenue depuis la première analyse planifiée, la survie globale étant de 19,3 mois pour le sorafenib vs 15,9 mois pour le placebo (p=0,15, taux de risque [TR] de 0,77) six mois après le changement de groupe de traitement, malgré le risque de confusion découlant d’un changement de groupe de traitement, affirme le Dr Tim Eisen, oncologue médical, Unité de pneumologie, Royal Marsden Hospital, Londres, Royaume-Uni. Près de 50 % des patients du groupe placebo initial (n=216/452 patients) sont passés au traitement actif après avril 2005, lorsque l’insu a été levé. Si l’on exclut de l’analyse les patients du groupe placebo qui ont changé de traitement, la survie globale se chiffre à 19,3 mois dans le groupe de traitement actif vs 14,3 mois dans le groupe placebo (p=0,010; TR de 0,74).

Sur le plan de la survie, ces données montrent une tendance favorable pour le sorafenib dans l’hypernéphrome avancé. «On doit considérer ces données comme préliminaires, mais elles sont très encourageantes», estime le Dr Eisen, qui ajoute que ces résultats sont compatibles avec ceux de la première analyse planifiée. «Les patients qui ont reçu le sorafenib ont vécu plus longtemps que ceux du groupe placebo, bien que près de 50 % des patients du groupe placebo aient ensuite reçu le sorafenib. Ces données préliminaires sont encourageantes, et nous attendons les résultats de l’analyse finale.» L’analyse finale de la survie globale sera effectuée lorsque le seuil de 540 événements aura été atteint.

«TARGETs est un essai important», fait valoir le Dr David I. Quinn, Keck School of Medicine, Norris Comprehensive Cancer Center, University of Southern California, Los Angeles. «Sur le plan de la survie, le sorafenib est plus avantageux qu’un placebo. Or, il n’y a rien comme la survie, même si les résultats à ce jour n’ont pas vraiment atteint les critères de la signification statistique. L’étude semble indiquer que le moment où le traitement par le sorafenib est amorcé n’est peut-être pas critique, car les patients qui sont passés du placebo au traitement actif ont tout de même tiré profit du traitement.» Par ailleurs, souligne-t-il, le sorafenib «est un bon coéquipier» et se prête donc bien aux traitements d’association. «Les études sur l’association d’un inhibiteur de l’angiogenèse et de la meilleure immunothérapie doivent être une priorité», indique-t-il.

Résultats d’autres études

Le temsirolimus, inhibiteur de la mTOR, a été associé à une prolongation de la survie globale et de la survie sans progression par comparaison à l’interféron alpha (IFNa) standard comme traitement de première intention chez 626 patients porteurs d’un hypernéphrome métastatique de mauvais pronostic, selon les résultats de la deuxième analyse partielle planifiée d’un essai de phase III présentés au congrès par le Dr Gary Hudes, Fox Chase Cancer Center, Philadelphie, Pennsylvanie. Cet agent a prolongé la médiane de survie globale de 3,6 mois (amélioration de 49 % par rapport au traitement standard) et la médiane de survie sans progression de 1,8 mois (amélioration de 95 % par rapport au traitement standard). Il a aussi semblé mieux toléré que l’IFNa, la proportion d’effets indésirables de classe 3 et 4 ayant baissé de 16 %.

Un autre essai de phase III dont les résultats ont été présentés au congrès de l’ASCO a révélé que le sunitinib, ITK à cibles multiples, était plus efficace que le traitement standard par l’IFNa. Les résultats présentés par le Dr Robert Motzer, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, ont mis en évidence une prolongation de la médiane de survie sans progression, soit 11 mois vs 5 mois (p<0,00001; TR de 0,42) chez des patients dont l’hypernéphrome métastatique n’avait jamais été traité, dont l’indice fonctionnel était bon et dont les facteurs de risque témoignaient d’un profil favorable. Selon une analyse partielle des données de survie provenant de 15 % des participants, le sunitinib est plus avantageux que l’IFNa (p=0,02; TR de 0,65); cela dit, la médiane de survie n’a pas été atteinte ni dans un groupe ni dans l’autre, et un suivi plus long s’impose. Chez les patients qui prenaient le sunitinib, les effets toxiques de classe 3 et 4 les plus fréquents étaient la lymphopénie (12 %), la neutropénie (11 %), la thrombocytopénie (8 %), la fatigue (7 %) et l’hypertension (5 %); 8 % des patients du groupe sunitinib ont abandonné le traitement.

Résumé

Le traitement ciblé doit maintenant être considéré comme le traitement standard et devient la référence contre laquelle on devra comparer tous les nouveaux agents dans le traitement de l’hypernéphrome avancé. Il a été démontré que le sorafenib et le sunitinib, les deux agents oraux actuellement utilisés dans cette indication, prolongent la survie sans progression, que les patients aient déjà été traités ou non. Les analyses partielles de l’étude sur le sorafenib réalisées avant et après le changement du placebo au sorafenib ainsi que la première analyse partielle de l’étude sur le sunitinib ont fait ressortir un avantage de ces agents ciblés sur le plan de la survie, mais il va de soi qu’un suivi plus long sera nécessaire pour confirmer ces résultats partiels. Il a aussi été démontré que le temsirolimus, inhibiteur de la mTOR, prolonge la survie globale chez les patients qui souffrent d’un hypernéphrome avancé dont le pronostic est sombre.

D’autres études devront être faites pour que l’on définisse l’utilisation optimale de ces nouveaux traitements ciblés en association avec les cytokines, en association l’un avec l’autre et en association avec d’autres traitements ciblés. Même si la recherche doit se poursuivre, les cliniciens sont maintenant en mesure d’offrir de meilleures options de traitement aux patients souffrant d’un cancer du rein avancé. Pour citer le Dr Michael V. Atkins, directeur adjoint, programmes et recherche clinique en dermato-oncologie et en thérapie biologique, Beth Israel Deaconess Medical Center, et professeur titulaire, département de médecine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts : «Cette percée fera date dans le traitement de l’hypernéphrome avancé».