Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

42e Assemblée annuelle de l’American Society of Clinical Oncology

Atlanta, Géorgie / 2-6 juin 2006

Dans sa présentation, l’auteur principal, le Dr Louis Fehrenbacher, directeur médical, programme d’essais cliniques en oncologie, Kaiser Permanente Northern California, Vellejo, a expliqué que 120 patients souffrant d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde récurrent ou réfractaire ont reçu, après randomisation, une chimiothérapie seule par le docetaxel ou le pemetrexed, l’association chimiothérapie/bevacizumab ou le double traitement ciblé bevacizumab/erlotinib. Le taux de survie sans progression (SSP) à six mois était de 21,5 % dans le groupe chimiothérapie seule, de 30,5 % dans le groupe bevacizumab/chimiothérapie et de 33,6 % dans le groupe bevacizumab/erlotinib. À six mois, 62,4 %, 72,1 % et 78,3 % des patients étaient encore en vie dans le groupe chimiothérapie seule, le groupe bevacizumab/chimiothérapie et le groupe bevacizumab/erlotinib, respectivement.

Dix patients sur les 41 qui ont reçu la chimiothérapie seule ont abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable, et plus de la moitié des patients ont eu un effet indésirable grave. Les taux d’abandon étaient similaires dans le groupe bevacizumab/chimiothérapie, 10 patients sur 40 ayant abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable. En revanche, seulement quatre patients sur 39 ont abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable dans le groupe erlotinib/bevacizumab. Comme on pouvait s’y attendre, l’incidence des éruptions cutanées et de la diarrhée était plus élevée dans le groupe bevacizumab/erlotinib que dans les deux autres groupes, mais l’incidence de la neutropénie était semblable dans les deux groupes recevant la chimiothérapie. L’incidence globale de la neutropénie se chiffrait à environ 4 % dans le groupe bevacizumab/erlotinib. Les résultats ont amené les investigateurs à proposer que l’association bevacizumab/erlotinib devienne une solution de rechange aux traitements à base de chimiothérapie dans le CPNPC récurrent pour autant qu’un essai à grande échelle confirme ces résultats.

Les résultats préalables de divers examens histologiques de fragments biopsiques de tumeurs pulmonaires donnent à penser que les fumeurs de sexe masculin porteurs d’un carcinome épidermoïde ne sont peut-être pas les candidats idéals pour un traitement par un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase (ITK) du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Cependant, rapporte le Dr Gary M. Clark, Boulder, Colorado, les résultats d’une nouvelle analyse des données déjà rapportées de l’étude comparative avec placebo BR.21 ne vont pas dans ce sens. Dans l’essai initial, 731 patients souffrant d’un CPNPC de stade III/IV incurable et chez qui un ou deux traitements préalables avaient échoué ont reçu aléatoirement 150 mg d’erlotinib ou un placebo. Comme on le sait déjà, le taux de risque (HR, pour hazard ratio) de mortalité était de 0,73 en faveur de l’erlotinib vs un placebo, ce qui semble indiquer que, pour l’ensemble du groupe, l’erlotinib prolonge la SSP et l’intervalle précédant la détérioration des symptômes. Le gain de survie était particulièrement prononcé chez les patients qui n’avaient jamais fumé (HR=0,42) et chez les patients HER1/EGFR+ (HR=0,65).

Par contre, selon la nouvelle analyse d’un sous-groupe de 100 fumeurs de sexe masculin souffrant d’un carcinome épidermoïde qui participaient à la même étude, le traitement par l’erlotinib a en fait amélioré la survie globale (SG) au sein d’un groupe dont le pronostic était considéré comme mauvais (HR=0,66). En effet, les femmes et les hommes ont tiré un bienfait comparable du traitement par l’erlotinib, soulignent les investigateurs, tout comme les patients porteurs d’un carcinome épidermoïde comparativement aux patients porteurs d’un adénocarcinome. Cela dit, la survie était meilleure chez les patients qui n’avaient jamais fumé que chez ceux qui fumaient ou ne fumaient plus. «Le taux de réponse de la tumeur est faible chez les fumeurs de sexe masculin porteurs d’un carcinome épidermoïde, de conclure les investigateurs. [Néanmoins], sur le plan de la survie, les hommes qui ont déjà fumé et qui souffrent d’un carcinome épidermoïde tirent avantage du traitement par l’erlotinib, par comparaison à un placebo.»

D’autres chercheurs sous la direction du Dr Alfonso Gurpide, Clínica Universitaria de Navarra, Pampelune, Espagne, sont parvenus à une conclusion similaire. Dans le cadre d’une étude de phase II ouverte et non randomisée, 277 patients porteurs d’un carcinome épidermoïde du poumon ont reçu l’erlotinib, et 144 d’entre eux étaient évaluables sur le plan de la réponse. Au sein du groupe, 88 % des patients souffraient d’un cancer de stade IV et 74 % avaient déjà reçu un traitement préalable pour un cancer métastatique. Plus de 90 % des patients étaient des fumeurs ou avaient déjà fumé au cours de leur vie, et près du quart avaient un indice fonctionnel de 2 selon l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Le paramètre principal était le délai de progression.

Le taux de réponse de 50 % (trois patients sur six) chez les patients qui n’avaient jamais fumé était plus élevé que le taux de réponse de 5,8 % chez les fumeurs ou les ex-fumeurs. Cependant, le taux de maîtrise du cancer (66,7 % ou quatre patients sur six) dans le groupe des patients qui n’avaient jamais fumé était comparable au taux de maîtrise du cancer dans le groupe des fumeurs ou des ex-fumeurs (56,2 % ou 77 patients sur 137). Les taux de réponse et de contrôle de la maladie étaient significativement plus élevés chez les patients qui avaient reçu moins de protocoles de chimiothérapie, mais il n’y avait pas de différence statistiquement significative selon que l’indice fonctionnel était de 0-1 ou de 2. Lorsque la comparaison portait sur les hommes et les femmes, les taux de réponse et de maîtrise de la maladie étaient aussi semblables : 6,9 % pour les hommes vs 14,3 % pour les femmes, et 56,2 % vs 57,1 % pour les hommes et les femmes, respectivement. La plupart des éruptions cutanées étaient d’intensité légère à modérée (seulement quatre éruptions cutanées de classe 4), et une diarrhée est survenue chez environ 30 % des patients, mais aucun cas n’était de classe 4. Le délai de progression médian se chiffrait à 4,3 mois et la médiane de SG, à 5,8 mois. Là encore, des réponses ont été observées chez des patients des deux sexes ainsi que chez des patients ayant ou non des antécédents d’usage du tabac.

Programme d’accès élargi

Après la publication des résultats de l’essai pivot BR.21, le programme d’accès élargi (PAE) a été conçu pour permettre aux patients atteints d’un CPNPC avancé d’avoir accès à l’erlotinib jusqu’à ce que ce dernier soit homologué. Structuré comme une vaste étude de phase IV ouverte, le PAE évalue l’innocuité et l’efficacité de l’erlotinib en monothérapie chez plus de 5000 patients dans 48 pays. Sous la direction du Dr Martin Reck, Hôpital Grosshansdorf, Allemagne, les investigateurs ont présenté les résultats d’une analyse partielle portant sur 2548 patients. La durée médiane de l’exposition de tous les patients était de huit semaines et ne différait pas de façon substantielle selon le nombre de chimiothérapies antérieures.

De l’avis des investigateurs, les résultats partiels de cette étude clinique en contexte réel chez un nombre très élevé de patients souffrant d’un CPNPC avancé qui n’ont pas été triés sur le volet confirment l’efficacité et la tolérabilité de l’erlotinib observées dans les essais cliniques, surtout l’essai pivot de phase III BR.21, et sa tolérabilité favorise l’administration de la dose complète à la plupart des patients. Le Dr Vincent O’Neill, San Francisco, Californie, et ses collaborateurs ont tenté de savoir quelles étaient les retombées de l’usage du tabac sur l’issue au sein de cette même cohorte du PAE. La plupart des patients avaient déjà fumé, précisent les investigateurs, et les fumeurs fumaient en moyenne depuis 39,4 ans. Il importe de souligner que plus de 30 % des patients inscrits à ce programme en mode ouvert avaient un indice fonctionnel variant entre 2 et 3 et que près de la moitié des patients avaient reçu au moins deux chimiothérapies. Le taux de réponse globale était de 26,6 % chez les patients qui n’avaient jamais fumé vs 6 % chez les ex-fumeurs et 7,3 % chez les fumeurs.

La médiane de SG chez l’ensemble des patients était de 6,3 mois, mais la médiane de SG chez ceux qui n’avaient jamais fumé était plus longue (pas encore atteinte dans cette analyse) que chez ceux qui avaient déjà fumé (5,2 mois) ou chez ceux qui fumaient encore (6,3 mois). Sur le plan de la survie, il n’y avait pas de différence entre les patients qui fumaient toujours et ceux qui avaient cessé de fumer, rapportent les investigateurs. L’incidence des effets indésirables graves liés au traitement était faible (un peu plus de 3 %), et moins de 20 % des patients ont abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable ou d’un effet indésirable grave.

Il ressort des données d’innocuité que 69 % des patients inscrits au PAE ont eu une éruption cutanée, de classe 3 ou 4 dans 12 % des cas. Cinq pour cent des patients ont eu un effet indésirable grave, le plus souvent de nature digestive. Chez 11 % des patients, on a dû réduire la dose en raison d’un effet lié à l’erlotinib, tandis que 7 % des patients ont abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable lié au traitement.

Le taux de réponse globale de 8,3 % et la médiane de survie de 6,3 mois se comparent favorablement aux résultats de l’essai pivot BR.21, de conclure les investigateurs, et comme ce fut le cas dans d’autres études, aucun nouveau problème d’innocuité n’a été signalé.

Schéma bien toléré

Les résultats d’un autre essai de phase II sur l’erlotinib chez des patients âgés souffrant d’un CPNPC avancé semblent indiquer que les personnes âgées répondent souvent bien à l’erlotinib administré en première intention et que le traitement est exceptionnellement bien toléré, rapporte le Dr David M. Jackman, professeur agrégé d’oncologie, Dana Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts. Dans le cadre de cette étude ouverte, les investigateurs ont étudié son utilisation chez des patients âgés souffrant d’un CPNPC avancé qui n’avaient jamais subi de chimiothérapie. L’analyse présentée au congrès visait à évaluer l’effet du traitement sur les symptômes et sur la qualité de vie. Pour évaluer la qualité de vie, les chercheurs se sont servis de l’échelle bien validée LCSS (Lung Cancer Symptom Scale), et cette analyse portait sur un total de 64 patients. L’âge médian des sujets de la cohorte était de 75 ans, et la majorité des patients avaient un indice fonctionnel de 1 ou 2, dont 10 % environ avaient un indice de 2.

La médiane de survie évaluée au moment de cette analyse préliminaire était de 10,9 mois. Pendant ce temps, le traitement a été associé à une diminution des symptômes chez la majorité des patients auparavant symptomatiques. Les scores ont indiqué que le traitement avait permis d’atténuer la dyspnée, la toux, la fatigue, la douleur et la perte d’appétit. On n’a pas noté de variations significatives du score LCSS global dans l’ensemble du groupe, mais les patients qui ont obtenu une réponse partielle ou une stabilisation en réponse à l’ITK ont bénéficié d’une amélioration significative du score LCSS global, d’ajouter les investigateurs.

Une autre étude portant sur l’erlotinib administré en première intention à des patients souffrant d’un CPNPC de stade III/IV jamais traité auparavant étaye aussi son utilisation chez les patients ayant un bon pronostic. Sous la direction du Dr Wallace Akerley, Huntsman Cancer Institute, Salt Lake City, Utah, 40 patients souffrant d’un cancer avancé mais dont le pronostic était bon ont reçu l’erlotinib et ont été suivis pendant six mois.

La médiane de survie était de 49 semaines, et le taux de SSP à six mois était de 56 %. Les éruptions cutanées étaient prédictives de la durée de la réponse, et les investigateurs ont conclu que la survie et la SSP «semblaient comparables» aux statistiques associées à la chimiothérapie chez des témoins historiques.

Traitement du carcinome bronchiolo-alvéolaire

Il est assez bien établi que les réponses à l’erlotinib sont souvent associées à des mutations de l’EGFR. Cependant, on ignore si ces mutations sont associées à une prolongation du délai de progression et à une amélioration de la SG. Comme l’explique le Dr Vincent Miller, professeur agrégé de médecine, Service d’oncologie thoracique, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, les investigateurs ont étudié les caractéristiques cliniques, pathologiques et moléculaires des fragments biopsiques des tumeurs en fonction de la réponse, de la SSP et de la SG chez des patients porteurs d’un carcinome bronchiolo-alvéolaire (CBA) pur (n=12) ou chez des patients porteurs d’un adénocarcinome ayant certaines caractéristiques du CBA (n=90). La vaste majorité des patients avaient un cancer de stade IV.

Le séquençage de l’EGFR a été réalisé à la fois par des techniques directes et des analyses à base de PCR, tandis que le nombre de copies d’EGFR a été déterminé par la technique d’hybridation chromogénique in situ (CISH, pour chromogenic in situ hybridization). «Chez l’ensemble des patients qui ont reçu l’erlotinib, la médiane de SSP était de quatre mois et la médiane de SG, de 17 mois», affirme le Dr Miller. Chez les patients dont le cancer s’était stabilisé en réponse à l’erlotinib, la médiane de SSP se chiffrait à six mois et la médiane de SG, à 29 mois.

Chez les patients dont la maladie a progressé malgré le traitement, la médiane de SSP était de un mois et la médiane de SG, de huit mois. Lorsque la réponse à l’erlotinib était ventilée en fonction des mutations et du nombre de copies du gène, il était clair que certains sous-groupes avaient de meilleurs résultats que d’autres. Par exemple, chez les patients porteurs de mutations de l’EGFR, la médiane de SSP était de 12 mois et la médiane de SG, de 23 mois. De même, chez les patients dont le score CISH était ³4 (patients dits CISH-positifs), on a rapporté une médiane de SSP de neuf mois et une médiane de SG de 25 mois. Chez les patients CISH-négatifs, les médianes de SSP et de SG étaient de loin inférieures : deux mois et six mois, respectivement.

Les régressions les plus remarquables sont survenues dans le petit groupe de patients qui présentaient à la fois des mutations de l’EGFR et un score CISH ³4. Au sein de ce groupe, «la présence simultanée de mutations de l’EGFR et d’un score CISH ³4 a été associée à un taux de réponse de 90 %, à une médiane de SSP de 15 mois et à une médiane de SG de près de trois ans», ajoute le Dr Miller. En revanche, les patients qui n’avaient pas de mutation de l’EGFR et dont le score CISH était <4 ont eu une médiane de SSP de deux mois et une médiane de SG de 15 mois. «Chez les patients qui présentent des mutations de l’EGFR et dont les analyses à base de PCR mettent une amplification en évidence [...], l’erlotinib doit être envisagé comme traitement initial», conclut le Dr Miller.

En revanche, l’indice fonctionnel n’est pas prédictif de la réponse à l’erlotinib chez les patients souffrant d’un CPNPC avancé. Comme le souligne le Dr Rogerio Lilenbaum, directeur, Programme d’oncologie thoracique, Mount Sinai Cancer Center, Miami Beach, Floride, l’erlotinib est actif chez les patients porteurs d’un CPNPC ayant un indice fonctionnel faible, mais il n’a pas été évalué officiellement en première intention chez des patients ayant un indice fonctionnel médiocre. Ce contexte a motivé la tenue d’une étude de phase II randomisée portant sur des patients souffrant d’un CPNPC avancé n’ayant jamais été traité et ayant un indice fonctionnel de 2. Après randomisation, les patients recevaient soit l’erlotinib à la dose standard (150 mg/jour), soit le protocole carboplatine/paclitaxel aux doses standard. Le paramètre principal était la SSP estimative. Cinquante-deux patients ont été admis dans le groupe erlotinib et 51 dans le groupe carboplatine/paclitaxel.

Un seul patient (2 %) a obtenu une réponse partielle dans le groupe erlotinib vs 12 % dans le groupe chimiothérapie. Le cancer s’est stabilisé chez 30 % des patients ayant reçu l’ITK vs 45 % des patients du groupe carboplatine/paclitaxel. La médiane de SSP était de 1,9 mois dans le groupe ITK vs 3,5 mois dans le groupe chimiothérapie, mais, fait remarquer le Dr Lilenbaum, les intervalles de confiance à 95 % se chevauchaient. La médiane de SG était de 6,5 mois dans le groupe erlotinib vs 9,6 mois dans le groupe carboplatine/paclitaxel.

Fait intéressant à souligner, les patients traités par l’ITK qui ont manifesté une éruption cutanée de classe 2 ont eu une médiane de SSP et une médiane de SG qui avoisinaient celles du groupe chimiothérapie, ce qui représente un résultat nettement meilleur que le résultat obtenu chez les patients n’ayant pas manifesté d’éruption cutanée en réponse à l’erlotinib, poursuit le Dr Lilenbaum. On n’a observé aucune différence significative entre les deux groupes quant à la dyspnée, à la toux, à l’hémoptysie et aux plaies buccales.

«D’après ces données, la polychimiothérapie demeure le traitement à privilégier en première intention chez les patients souffrant d’un CPNPC avancé et ayant un indice fonctionnel de 2, et l’utilisation d’agents ciblés administrés seuls en première intention en présence d’un indice fonctionnel de 2 doit être individualisée avec soin», d’enchaîner le Dr Lilenbaum, précisant que d’autres études s’imposent à cet égard.

Rôle des mutations

L’analyse de l’importance pronostique et prédictive des mutations de K-ras effectuée dans le cadre de l’étude BR.21 de l’Institut national du cancer du Canada a corroboré les observations préalables voulant que les patients porteurs de mutations de K-ras ne répondent pas bien au traitement par un ITK de l’EGFR.

Sous la direction du Dr Ming-Sound Tsao, professeur titulaire de médecine de laboratoire, UHN-Toronto General Hospital, et chercheur principal, Ontario Cancer Institute, Toronto, les investigateurs ont réalisé une analyse des mutations de K-ras chez 206 patients randomisés dans l’essai pivot BR.21. Le Dr Tsao et un conférencier au congrès, le Dr Bruce Johnson, professeur agrégé de médecine, Harvard Medical School, Boston, ont conclu que, en effet, les patients atteints d’un CPNPC et porteurs de mutations de K-ras ne répondent «presque jamais» à des ITK de l’EGFR comme l’erlotinib et le gefitinib et que le délai de progression et la SG sont tous deux significativement plus courts dans ce groupe de patients.

Néanmoins, les deux conférenciers ont incité à la prudence, notant que toutes les conclusions quant à l’absence de réponse aux ITK de l’EGFR en présence de mutations de K-ras sont fondées sur un petit nombre de sujets de l’essai BR.21. Les résultats devront donc être confirmés par d’autres études prospectives.