Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

NOVELLES FRONTIÈRES - La 5e Conférence de l’International AIDS Society (IAS)

Le Cap, Afrique du Sud / 19-22 juillet 2009

Plus de 10 ans après que le traitement antirétroviral hautement actif (HAART) ait transformé l’infection à VIH – alors presque inévitablement mortelle – en une maladie chronique, l’âge moyen des patients infectés par le VIH s’est mis à grimper. Une proportion croissante des 60 000 Canadiens vivant avec le VIH s’est ainsi trouvée dans un groupe d’âge où les organes principaux sont vulnérables à cause du vieillissement. La prévention et le traitement de ces maladies sont essentiels à la prolongation de la survie des patients infectés par le VIH. Les priorités doivent toutefois être clairement définies, la première étant la suppression de la charge virale, ce qui sous-entend que le schéma administré doit être efficace et bien toléré.

«D’abord et avant tout, nous devons maîtriser l’infection à VIH, tout le reste est secondaire», confirme le D^r Peter Reiss, professeur titulaire de médecine, Département des maladies infectieuses, des maladies tropicales et du SIDA, Academisch Medisch Centrum, Universiteit von Amsterdam, Pays-Bas. Les schémas qui se sont révélés fiables et efficaces dans la lutte contre l’infection à VIH doivent être modifiés avec prudence si le changement risque de compromettre la suppression de la charge virale, souligne-t-il. À partir du moment où le VIH devient résistant, le nombre d’options thérapeutiques diminue. Chez la plupart des patients, les risques associés à l’immunodéficience l’emportent largement sur les risques associés aux affections concomitantes non reliées au SIDA qui surviennent avec l’âge.

Contexte

Chez tous les patients, l’objectif principal du traitement est une virémie indécelable (<50 copies/mL), objectif que l’on atteint à l’aide d’antirétroviraux (ART) efficaces bien tolérés et suffisamment commodes pour que l’adhésion soit soutenue et rigoureuse. Sans adhésion au traitement, peu importe l’activité des ART administrés, la réplication du VIH repart de plus belle, ce qui entraîne la formation de souches résistantes. L’amélioration du traitement dépend donc du développement de nouvelles classes d’ART et d’ART mieux tolérés ou plus pratiques au sein des classes existantes. Le vieillissement de la population infectée par le VIH a toutefois ajouté une dimension au choix des ART : on doit maintenant personnaliser le traitement afin de ne pas exacerber les processus morbides liés au vieillissement.

La personnalisation du traitement est critique, car le vieillissement n’expose pas tous les patients aux mêmes risques. Par exemple, si certains patients sont plus vulnérables à l’insuffisance rénale ou aux maladies cardiaques, d’autres le seront plus aux troubles cognitifs. Il s’agit là d’un point important, car l’attention au phénomène du vieillissement accéléré s’est d’abord largement limitée au risque accru de maladie cardiovasculaire (CV) découlant des effets indésirables de certains inhibiteurs de la protéase (IP) sur le métabolisme lipidique. Cependant, on a ensuite constaté que le vieillissement accéléré n’épargnait pas les autres systèmes d’organes et que les processus morbides signalés en présence de l’infection à VIH différaient d’un patient à l’autre. Comme la plupart des ART exercent des effets indésirables qui risquent d’affecter les principaux systèmes d’organes, il devient essentiel de mettre au point le schéma HAART qui offre le meilleur rapport risque:bénéfice pour chaque patient.

Démarche holistique dans le traitement de l’infection à VIH

La prise en charge de risques pour la santé qui se font parfois concurrence dans le contexte de la suppression du VIH, objectif que l’on sait critique, a créé une demande de démarche holistique dans le traitement de l’infection à VIH, surtout chez le patient qui avance en âge. Or, même dans le cadre d’une démarche holistique, aucun problème clinique ne devrait éclipser les autres une fois la virémie maîtrisée, estime le D^r Carlo-Federico Perno, Département de médecine expérimentale, Università di Roma Tor Vergata, Italie. Comme de nombreux patients âgés présentent de multiples problèmes de santé, c’est faire fausse route que de se concentrer sur les maladies CV à l’exclusion des autres facteurs de comorbidité éventuels. De plus, le D^r Perno croit, comme d’autres chercheurs d’ailleurs, qu’en matière de suppression durable du VIH, le succès relatif ne tient pas uniquement à l’activité du traitement médicamenteux.

Par exemple, le D^r Perno a présenté des données rétrospectives selon lesquelles les analogues non thymidiniques comme le ténofovir (TDF) et l’emtricitabine (FTC) entraînent plus de résistance que les analogues de la thymidine, comme la zidovudine (AZT) et la stavudine (d4T). La résistance pourrait ne pas être imputable à l’activité de ces ART, indique le Dr Perno. La tolérabilité et la commodité du traitement ainsi que l’adhésion au traitement, pour ne nommer que ces aspects, sont autant de facteurs importants qui concourent à l’optimisation des résultats du traitement par un agent ou une combinaison d’agents chez un patient donné. Lorsqu’on opte pour un ART généralement considéré comme efficace, le taux moyen d’efficacité est peut-être moins important qu’une sélection personnalisée des ART en fonction du profil du patient.

Les analogues de la thymidine sont particulièrement intéressants du point de vue de la personnalisation du traitement chez le patient vieillissant. Dans une série d’analyses effectuées à partir de l’étude D:A:D, l’abacavir (ABC), a été associé à une augmentation significative du risque d’infarctus du myocarde (IM) par rapport à d’autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Par contre, l’ABC pourrait être plus intéressant chez un insuffisant rénal, car plusieurs agents, dont le TDF, semblent majorer le risque de dysfonction rénale par rapport à d’autres INTI et d’autres ART. En outre, de plus en plus de données montrent que d’autres processus physiopathologiques comme les anomalies du métabolisme osseux pourraient dépendre de l’insuffisance rénale.

«Les reins, les parathyroïdes et les os contribuent ensemble à l’homéostasie phosphocalcique, si bien qu’une maladie rénale peut entraîner une ostéomalacie, une ostéoporose et des fractures osseuses», explique le D^r Patrick Mallon, chargé de cours, School of Medicine and Medical Science, University College, Dublin, Irlande. Si le TDF n’est pas le seul ART à majorer le risque de dysfonction rénale et d’anomalie du métabolisme calcique, d’autres INTI pourraient être appropriés chez les patients à risque d’insuffisance rénale.

Facteurs influant sur le choix des médicaments

Certains avancent que le risque moindre d’insuffisance rénale sous ABC, par comparaison au TDF, pourrait expliquer les résultats des analyses de l’étude D:A:D. Selon l’analyse réalisée par la D^re Dominique Costagliola, INSERM, Paris, France, le risque d’IM et de maladie rénale ont largement influé sur le choix de l’ABC à l’exclusion d’autres INTI, comme le TDF. Elle a aussi fait état d’incohérences notables entre les résultats des analyses de l’étude D:A:D et d’autres études d’envergure sur le risque d’IM associé à l’ABC.

«Sans l’étude D:A:D, nous n’aurions rien vu», affirme la Dre Costagliola, dont les observations ont été étayées par une autre analyse présentée par le D^r Roger J. Bedimo, Veterans Administration (VA) North Texas Healthcare System, Dallas. Dans la base de données de la VA, qui regroupe plus de 19 000 patients suivis pendant une médiane de 3,9 ans, beaucoup plus d’insuffisants rénaux (débit de filtration glomérulaire <60 L/min) ont reçu d’emblée l’ABC plutôt que le TDF (12,3 % vs 7,2 %; p<0,0001). Il s’agit là d’un important facteur de confusion, car ce degré d’insuffisance rénale était associé à un taux d’IM quatre fois plus élevé.

Bien que les deux chercheurs prévoient d’autres analyses pour clarifier l’importance relative des risques de maladies rénales et CV associés aux INTI, il importe de souligner que les facteurs de risque traditionnels des maladies CV, comme le tabagisme et l’hyperlipidémie, pèsent beaucoup plus lourd dans la balance que le choix de l’ART et qu’ils représentent une cible beaucoup plus importante du point de vue de la prise en charge des risques. On oublie souvent ces risques relatifs.

Par ailleurs, d’autres systèmes d’organes revêtent aussi une grande importance. Des chercheurs ont récemment étudié de près la pénétration relative des ART dans le système nerveux central (SNC), facteur qui contribue à la protection contre les déficits cognitifs. La piètre maîtrise de la charge virale dans le SNC, problème courant mais sous-estimé chez les patients infectés par le VIH, résulte de différences entre les ART quant à leur capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE), explique le D^r Scott Letendre, professeur adjoint d’infectiologie, University of California, San Diego. Compte tenu de l’importance éventuelle de la pénétration de la BHE, le D^r Letendre et ses collaborateurs ont récemment élaboré un système de cotation à trois niveaux permettant de comparer tous les ART. Le premier niveau, désigné par la cote 1, représente une pénétration médiocre alors que le niveau maximal, désigné par la cote 3, dénote une bonne pénétration.

Dans chaque classe, les agents diffèrent de façon marquée. Parmi les INTI, par exemple, l’ABC et l’AZT sont ceux qui traversent le mieux la BHE, alors que le TDF est celui qui traverse le moins bien. Parmi les IP, la potentialisation par le ritonavir place l’amprénavir, l’indinavir et le lopinavir parmi les agents qui pénètrent le mieux le SNC, alors que le ritonavir en tant que tel, le saquinavir et le tipranavir potentialisé par le ritonavir viennent en dernier. La cote de pénétration est corrélée avec la suppression du VIH dans le SNC. Ces données semblent indiquer que l’on devrait d’abord privilégier les ART associés à une cote élevée de pénétration lorsqu’on tente de personnaliser le traitement d’un patient présentant un déficit cognitif.

L’inflammation, source de complications

Une démarche holistique visant à ralentir le vieillissement physiologique du patient infecté par le VIH s’impose, car de nombreuses maladies considérées comme non reliées à l’infection à VIH pourraient avoir été mal «classées», affirme la D^re Wafaa El-Sadr, directrice, International Center for AIDS Care and Treatment Programs, Columbia University, New York. Dans sa présentation, elle a avancé que l’état pro-inflammatoire causé par l’infection à VIH était peut-être le chaînon manquant qui explique les taux élevés de maladies CV, rénales et hépatiques liées à l’âge. Citant les données préliminaires de l’étude SMART (Strategies for Management of Antiretroviral Therapy), qui a établi un lien entre l’infection à VIH et une surexpression de marqueurs de l’inflammation comme la protéine C-réactive (CRP), la D^re El-Sadr a émis l’hypothèse voulant qu’il soit important de maîtriser l’inflammation indépendamment de la maîtrise de la charge virale.

Par le passé, les guides de pratique proposaient généralement une démarche étape par étape pour l’optimisation du traitement de l’infection à VIH, mais on reconnaît de plus en plus que l’optimisation des soins doit être axée sur le choix du bon agent pour le bon patient. La sélection de l’ART doit reposer sur tous les facteurs qui contribuent étroitement à l’adhésion au traitement et à la suppression durable de la charge virale, mais les facteurs de comorbidité que l’on dit non reliés à l’infection à VIH pourraient découler autant des risques d’une infection non maîtrisée que des risques d’un traitement donné. Nous avons besoin de données supplémentaires pour confirmer les liens entre chaque ART et l’issue clinique, surtout lorsque la charge virale est bien maîtrisée. C’est là un virage important dans notre façon de penser.

«Après l’avènement des schémas HAART, on a observé une diminution de la mortalité par SIDA, mais aucune baisse de la mortalité par d’autres causes chez les patients infectés par le VIH. Il semble au contraire que la mortalité ait même augmenté au cours des dernières années», fait remarquer la D^re El-Sadr. Bien que des données recueillies chez des patients de New York aient mis en évidence une diminution de 90 % des taux de mortalité après l’introduction des schémas HAART, la mortalité non liée à l’infection à VIH est demeurée presque inchangée (Figure 1). Partisane de la personnalisation des schémas HAART pour ne pas exacerber les maladies évolutives liées au vieillissement, la D^re El-Sadr insiste pour dire que l’on doit personnaliser le traitement du fait que les risques relatifs diffèrent d’un patient à l’autre.

Figure 1. Mortalité par SIDA et d’autres causes chez des patients de New York infectés par le VIH (1996-2005)

Expansion d’une classe thérapeutique

Si l’on peut se pencher sur les maladies liées au vieillissement chez les patients infectés par le VIH, c’est uniquement parce que nous avons de nouveaux ART qui permettent une maîtrise soutenue de l’infection, même chez les patients au lourd passé thérapeutique. Parmi les nouveaux ART, l’un des plus importants pourrait être un nouvel inhibiteur de l’intégrase, la cinquième classe d’ART. Comme les agents de deuxième génération des autres classes d’ART, le dernier-né des inhibiteurs de l’intégrase, le S/GSK1349572, semble suivre la filière usuelle du développement. Bien que la nouvelle molécule soit aussi efficace que le raltégravir, inhibiteur de l’intégrase de première génération, elle offre plusieurs avantages éventuels, dont une posologie plus pratique et un profil unique de résistance.

«Les inhibiteurs de l’intégrase de la prochaine génération devront avoir un meilleur profil de résistance et être plus faciles à administrer. En particulier, ils devraient pouvoir être administrés une fois par jour et offrir un profil de résistance unique», affirme la D^re Sherene Min, Département de médecine, University of North Carolina, Chapel Hill, qui présentait de nouvelles données prometteuses sur le S/GSK1349572.

Lors de l’étude présentée par la D^re Min, 35 patients ayant une charge virale d’au moins 5000 copies de l’ARN/mL et >100 cellules CD4+/mm³ ont été randomisés de façon à recevoir 2 mg, 10 mg ou 50 mg de S/GSK1349572 ou un placebo. Toutes les doses étaient administrées une fois par jour.

La charge virale a été mesurée le 11e jour : si elle est demeurée inchangée dans le groupe placebo, elle a baissé considérablement dans les trois groupes recevant l’inhibiteur de l’intégrase, la diminution ayant atteint 1,51 log₁₀/copies dans le groupe 2 mg et 2,46 log₁₀/copies dans le groupe 50 mg. La D^re Min a affirmé que l’activité antivirale de cet inhibiteur de l’intégrase expérimental était «sans précédent». Des études similaires de courte durée réalisées avec le seul inhibiteur de l’intégrase homologué, le raltégravir, ou un autre agent expérimental, l’elvitégravir, n’avaient pas permis d’obtenir pareil degré de suppression virale.

Sous l’effet de la dose la plus forte, 70 % des patients ont atteint une charge virale <50 copies/mL malgré la monothérapie. Même dans les deux autres groupes qui recevaient une dose plus faible, toujours en monothérapie, 56 % des patients sont parvenus à une charge virale <400 copies/mL. Exception faite des céphalées, qui sont survenues chez 20 % des sujets recevant la dose maximale de l’inhibiteur de l’intégrase, la nature des effets indésirables et leur incidence étaient semblables dans les groupes de traitement actif et le groupe placebo.

Résultats d’études

L’intérêt pour le potentiel clinique du S/GSK1349572 a été aiguisé par une série d’études in vitro selon lesquelles cet agent fait davantage obstascle à l’émergence de souches résistantes que les autres inhibiteurs de l’intégrase. Dans le cadre d’une série de plusieurs expériences réalisées sur un VIH capable de se répliquer en présence du raltégravir à une concentration de 4000 nM, les chercheurs ont observé une diminution remarquable de la réplication du VIH à une concentration de seulement 32 nM de S/GSK1349572 et un arrêt de la réplication à une concentration de 160 nM. Lors d’études similaires, on a également observé une résistance croisée limitée à l’elvitégravir, inhibiteur de l’intégrase expérimental.

Les nouvelles classes de médicaments sont généralement les meilleurs outils que nous ayons pour traiter un VIH résistant, mais la résistance à un agent dans une classe donnée n’équivaut pas nécessairement à une résistance croisée aux autres agents de la même classe. Par exemple, le tipranavir, un IP, permettait souvent d’obtenir une virémie indécelable chez les patients qui présentaient les principales mutations conférant une résistance à d’autres IP, et plusieurs inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) en développement semblent exposer à un faible risque de résistance croisée aux INNTI existants.

Pour favoriser l’observance du traitement, les agents d’un schéma HAART doivent non seulement être efficaces, mais aussi être bien tolérés et pratiques. La D^re El-Sadr a d’ailleurs insisté sur ce point. L’obtention prisée d’une suppression soutenue de la charge virale à l’aide d’une association d’ART a marqué le début de l’ère du traitement de l’infection à VIH, et non la fin.

«Après l’introduction des schémas HAART en 1996, on a observé une diminution du risque de mortalité de près de 95 %, explique la D^re El-Sadr, mais les bénéfices s’accompagnent aussi de risques», dont la perte d’efficacité. C’est pourquoi il y doit y avoir un développement continu de nouvelles options pour maîtriser l’infection à VIH, et ces options doivent comprendre des ART qui se prêtent à des schémas simples ou qui risquent peu d’entraîner des effets indésirables pouvant mettre l’observance en péril. Moyennant une observance rigoureuse du traitement, la suppression soutenue de la réplication du VIH se traduit par un faible risque d’émergence de souches résistantes.

Résumé

Bien que l’épidémie de l’infection à VIH soit parvenue à maturité, l’objectif premier – une virémie indécelable – demeure inchangé. Il est bien sûr devenu important de personnaliser le traitement afin d’éviter le plus possible que les traitements favorisent l’apparition de maladies liées au vieillissement, mais il est aussi primordial d’éviter l’émergence de souches résistantes. Peut-être le moment est-il venu d’accorder de l’importance non seulement aux nouveaux agents associés à un faible risque de résistance croisée mais aussi aux agents bien tolérés dont la posologie est commode. Ces deux dernières caractéristiques sont loin d’être sans importance. Dans le contexte d’une infection qui risque fort de générer rapidement des souches résistantes, le maintien de l’efficacité du traitement dépend d’une observance très rigoureuse, laquelle est influencée à la fois par la tolérabilité et le fardeau de l’adhésion au schéma attribué. Les nouvelles données sur les inhibiteurs de l’intégrase expérimentaux permettent de croire que les représentants de la nouvelle génération auront des caractéristiques uniques, notamment un profil sans résistance croisée.