Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Congrès canadien sur la santé cardiovasculaire

Toronto, Ontario / 25-29 octobre 2008

Trois essais récents – qui regroupaient au total plus de 50 000 patients et dont l’objectif était d’explorer la protection vasculaire conférée par le telmisartan, antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) – ont grandement enrichi nos connaissances sur l’inhibition du système rénine-angiotensine (SRA), affirme le D^r Salim Yusuf, professeur titulaire de médecine et directeur du Population Health Research Institute, McMaster University, Hamilton, Ontario.

Ces nouvelles données aiguillent les médecins quant à la prise en charge d’un patient souffrant d’une maladie coronarienne, vasculaire cérébrale ou artérielle périphérique stable ou d’un diabète avec atteinte des organes cibles. Chez ces patients, le taux annuel d’événements cliniques, comme un décès d’origine cardiovasculaire (CV), un infarctus du myocarde (IM) ou un AVC, se chiffre à environ 3 %. Ces manifestations de la phase terminale du processus morbide découlent en partie de l’activation du SRA, qui favorise l’athérosclérose et l’insuffisance rénale par l’intermédiaire de la vasoconstriction, de la rétention sodée, de la croissance des cellules musculaires lisses et du stress oxydant. Les inhibiteurs du SRA préviennent ces effets. Les inhibiteurs de l’ECA (IECA) ont été les premiers inhibiteurs du SRA, mais les ARA exercent des effets similaires en bloquant le récepteur AT₁, voie finale commune de la physiopathologie des manifestations terminales sous la coupe du SRA.

L’essai ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) vient de prouver que l’on peut ajouter soit un IECA, soit un ARA, le telmisartan en l’occurrence, à d’autres stratégies pharmacologiques éprouvées comportant notamment des antiplaquettaires et une statine. Un bêta-bloquant devrait être ajouté chez les patients qui ont subi un IM ou souffrent d’insuffisance cardiaque (IC), souligne le D^r Gilles Dagenais, professeur émérite et cardiologue, Institut de cardiologie et de pneumologie, Université Laval, Québec. Une profonde modification des habitudes de vie est aussi recommandée.

Chez les patients à risque élevé ne souffrant pas d’IC ni de dysfonction systolique ventriculaire gauche (VG), les IECA réduisent significativement la mortalité toutes causes confondues et d’origine CV de même que l’incidence des IM non mortels, des AVC, de l’IC et des pontages coronariens. Une méta-analyse récente – qui portait sur des patients souffrant ou non d’IC ou de dysfonction systolique VG – a révélé que les IECA et les ARA exerçaient des effets positifs similaires se traduisant par un risque moindre d’AVC, de maladie coronarienne et d’IC (Blood Pressure Lowering Treatment Triallists’ Collaboration. J Hypertens 2007;25[5]:951-8).

Avant la tenue de l’essai ONTARGET, l’efficacité relative des IECA et des ARA dans le traitement de la maladie coronarienne soulevait bien des débats. «D’une part, nous avions le programme CHARM [Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity] qui avait prouvé que le candésartan, un ARA, était plus efficace qu’un placebo pour réduire l’incidence des IM. D’autre part, plusieurs méta-analyses montraient que, contrairement aux IECA, les ARA ne semblaient pas réduire l’incidence des IM», rappelle le Dr Dagenais. Un essai prospectif d’envergure s’imposait pour que la question soit tranchée. L’étude ONTARGET avait donc pour objectif de déterminer laquelle de trois options – un IECA seul, un ARA seul ou l’association – offrait une meilleure protection contre les événements cliniques chez des patients à risque élevé ne souffrant pas d’IC ni de dysfonction systolique VG.

Résultats de l’étude ONTARGET

L’objectif principal de l’étude multinationale ONTARGET se résumait à déterminer si l’ARA, le telmisartan à 80 mg/jour, était aussi efficace que le ramipril à 10 mg/jour pour réduire l’incidence d’un premier événement CV clinique (paramètre mixte : décès d’origine CV, IM non mortel, AVC ou hospitalisation pour cause d’IC) au sein d’une population exposée à un risque élevé. Le deuxième objectif consistait à déterminer si l’association des deux agents était plus efficace que le ramipril seul pour réduire l’incidence du même paramètre mixte. Pour que la non-infériorité du telmisartan soit à la fois robuste et cliniquement pertinente, le plan et l’effectif de l’étude ONTARGET devaient être semblables à ceux de l’étude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). La borne de non-infériorité à 1,13 (risque relatif [RR]) afin de refléter la supériorité du ramipril sur le placebo dans l’étude HOPE, explique le D^r Dagenais. L’étude randomisée ONTARGET, qui regroupait 26 620 sujets exposés à un risque élevé, est la plus vaste jamais réalisée sur un ARA. Les patients que l’on avait présélectionnés pour l’étude ONTARGET, mais qui ont été considérés comme intolérants aux IECA, ont été redirigés vers un essai parallèle (TRANSCEND) dans lequel on comparait le telmisartan à un placebo.

Chacun des trois groupes de l’étude – telmisartan, ramipril et association – réunissait plus de 8500 sujets. La plupart des patients recevaient d’autres traitements préventifs, notamment : diurétiques (>30 %), bêta-bloquants (>50 %), statines (>60 %) et antiplaquettaires (>80 %). La tension artérielle (TA) a baissé en moyenne de 6,0/4,6 mmHg dans le groupe ramipril et de 6,9/5,2 mmHg dans le groupe telmisartan. Pour que l’étude soit menée à bien comme il se doit, un taux élevé d’observance était essentiel, ajoute le D^r Dagenais. Au terme de l’essai, 84,7 % des patients sous ramipril et 85,6 % des patients sous telmisartan prenaient leur médicament. Après deux ans, 81,7 % des patients sous ramipril et 88,6 % des patients sous telmisartan prenaient leur médicament à la dose complète.

Confirmation de la non-infériorité

La protection CV, mesurée à l’aide du paramètre mixte principal, s’est révélée équivalente chez les patients sous telmisartan et les patients sous ramipril pendant les 56 mois de l’étude, poursuit le D^r Dagenais. Comme le montre la Figure 1, 16,5 % des patients du groupe IECA (n=1412) et 16,7 % des patients du groupe ARA (n=1423) ont été victimes d’un premier événement CV (RR de 1,01; IC à 95 % : 0,94 à 1,09; p=0,8). «La limite supérieure de l’intervalle de confiance [IC] à 95 % est de 1,09, ce qui est bien en deçà de 1,13. Il est donc clair que le telmisartan n’est pas inférieur au ramipril et, compte tenu du plan de l’étude, ce résultat est hautement significatif.»

Figure 1. Délai d’atteinte du paramètre principal

Le telmisartan et le ramipril ont aussi permis d’obtenir des réductions similaires du paramètre mixte de l’étude HOPE (décès d’origine CV, IM et AVC). En outre, «il n’y avait pas de différence entre les deux groupes quant à chaque composante du paramètre mixte [de l’étude ONTARGET], à savoir : décès d’origine CV, IM, AVC [ou] hospitalisation pour cause d’IC», confirme le D^r Dagenais. Autre preuve de l’équivalence clinique des deux agents, les taux d’hospitalisation pour cause d’angine, d’aggravation ou d’apparition d’une angine, d’intervention de revascularisation, d’apparition d’une fibrillation auriculaire, d’apparition d’une hypertrophie VG, d’insuffisance rénale et d’apparition d’un diabète étaient similaires. Les résultats de l’étude ONTARGET ont été uniformes dans tous les sous-groupes prévus au protocole, qui se définissaient en fonction du sexe, de l’âge (patients très âgés ou plus jeunes), de la présence ou non de diabète, de la présence ou non d’hypertension et des traitements concomitants. «Les conclusions de cet essai sont solides parce que les résultats [de l’analyse des paramètres principal et secondaire] et des analyses de sous-groupes sont constants», insiste-t-il. Fait intéressant à souligner, l’hypertrophie VG avait régressé et la glycémie s’était normalisée chez un nombre significativement plus élevé de patients sous telmisartan que de patients sous ramipril au terme de l’étude, l’incidence de l’hypertrophie VG ayant atteint respectivement 42,6 % vs 47,5 % (p=0,021) et celle de l’hyperglycémie, 22,6 % vs 27,5 % (p=0,0256).

Taux d’observance

Vu la similitude des résultats cliniques de l’étude ONTARGET, le choix d’un IECA ou d’un ARA chez un patient à risque élevé dépendra de divers facteurs comme l’état du patient, la préférence du médecin et du patient, et la tolérabilité du traitement, indique le D^r Dagenais. De nombreuses études, dont une évaluation récente de la base des données de santé de la Saskatchewan (Figure 2), ont confirmé que les ARA étaient mieux tolérés que les IECA et les autres antihypertenseurs et qu’ils étaient associés à une meilleure observance à long terme. Dans le cadre de l’étude ONTARGET, le taux d’abandon était significativement plus élevé dans le groupe ramipril bien que les patients intolérants aux IECA aient été exclus d’emblée en vertu du protocole. Le taux d’abandon pour cause de toux se chiffrait à seulement 4,2 % dans le groupe ramipril (vs 1,1 % dans le groupe telmisartan), ce qui est remarquablement plus faible que les taux de 15 à 20 % rapportés dans les autres essais et en pratique clinique, fait valoir le D^r Dagenais. En outre, l’angio-œdème, effet indésirable potentiellement mortel, est survenu chez 0,3 % des patients sous ramipril vs 0,1 % des patients sous telmisartan. L’hypotension était significativement plus courante sous telmisartan (2,7 % vs 1,7 %; RR de 1,54; p=0,0001), mais l’incidence des épisodes hypotensifs graves, comme les syncopes (RR de 1,27; p=0,4850), ne différait pas de manière significative.

Les taux réels d’observance et, par conséquent, les résultats pourraient différer en dehors du cadre d’un essai clinique. Lors de l’étude ONTARGET, on encourageait les médecins à surveiller de près l’observance du traitement et on leur a même donné un protocole à suivre pour la reprise du traitement dans l’éventualité d’une interruption. En pratique clinique, de telles stratégies sont moins fréquentes, ce qui désavantage les médicaments moins bien tolérés. De plus, si les deux groupes ont reçu la dose complète après une augmentation progressive de la dose, il est courant dans la pratique au Canada que la dose moyenne de ramipril soit inférieure à 10 mg/jour, vraisemblablement pour des raisons d’intolérance.

Figure 2. Taux d’observance d’un traitement antihypertensif sur une
mois en Saskatchewan

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Les associations commandent la prudence

Le bien-fondé de l’association d’un IECA et d’un ARA est un blocage plus complet du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et, partant, une suppression plus efficace des événements cliniques. Les résultats du programme CHARM – lors duquel le traitement d’association a donné lieu à une diminution de 15 % du risque relatif de mortalité d’origine CV et d’hospitalisation pour cause d’IC par rapport au traitement par un IECA seul chez des patients souffrant d’une IC chronique ou d’une dysfonction systolique VG – laissaient croire à un bénéfice. Lors de l’étude VALIANT (Valsartan in Acute MI), par contre, on n’a pas observé de diminution plus marquée de l’incidence des décès CV, des IM ou de l’IC chez les patients qui recevaient l’association ARA-IECA à la suite d’un IM récent que chez ceux qui recevaient seulement l’IECA. De même, lors de l’étude ONTARGET, la réduction de l’incidence des événements cliniques n’était pas plus marquée chez les patients recevant à la fois du telmisartan et du ramipril que chez ceux recevant du ramipril seul. Qui pis est, l’association a donné lieu à une incidence plus élevée d’effets indésirables motivant l’arrêt du traitement, entre autres l’hypotension (RR de 2,75; p<0,001), la syncope (RR de 1,95; p=0,032), l’insuffisance rénale (RR de 1,59; p<0,0047) et la diarrhée (RR de 3,28; p<0,001).

Le D^r Koon Teo, professeur titulaire de médecine, McMaster University, et cardiologue, Hamilton Health Sciences Centre, précise que les chercheurs essayaient de faire en sorte que les patients reçoivent les doses maximales de chaque agent, ce qui a pu contribuer aux effets indésirables. L’association IECA-ARA demeure une option chez les patients souffrant d’IC, mais elle n’est pas recommandée chez les patients à risque élevé d’événement CV en raison d’une maladie vasculaire ou de l’atteinte d’organes cibles liée au diabète. Si l’on opte pour l’association, il est essentiel que la fonction rénale et la TA soient surveillées de près.

Patients intolérants aux IECA

Réalisée en même temps que l’étude ONTARGET et reposant sur le même paramètre mixte, l’étude TRANSCEND (Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE-intolerant Subjects with Cardiovascular Disease) était conçue pour déterminer si, par rapport à un placebo, le telmisartan (80 mg/jour) pouvait conférer une protection CV supérieure chez 5926 patients identiques à ceux de l’étude ONTARGET exception faite de leur intolérance au ramipril. Comme ils étaient pareils aux sujets de l’essai ONTARGET, ils se comparaient aussi à ceux de l’étude phare HOPE; cependant, l’effectif de l’étude TRANSCEND comportait des proportions beaucoup plus fortes de femmes, de sujets hypertendus et de patients ayant des antécédents d’AVC ou d’ischémies cérébrales transitoires, fait valoir le D^r Jeffrey Probstfield, professeur titulaire de médecine et directeur de l’unité de la recherche clinique, University of Washington, Seattle.

Après 56 mois, l’incidence des événements qui constituaient le paramètre mixte principal de l’étude HOPE était significativement plus faible chez les patients sous ARA; la réduction de l’incidence des décès CV, des IM et des AVC a atteint 13 % vs 14,8 % (p=0,048). Ce résultat tient principalement à l’incidence moindre des IM (21 %) et des AVC (17 %). Par contre, la diminution de 8 % du paramètre mixte principal associée au telmisartan n’a pas atteint le seuil de signification statistique (15,8 % vs 17 %; p=0,216). La diminution de l’incidence des AVC et des IM (17 % et 21 %, respectivement) chez les patients traités n’était pas statistiquement significative non plus.

Comment expliquer ces résultats plutôt étonnants? Il se pourrait que la puissance statistique de l’étude ait été insuffisante du fait que l’incidence des événements a été considérablement plus faible que l’incidence initialement escomptée (3,7 % vs 5,1 % par année). De plus, les sujets de TRANSCEND étaient plus nombreux que ceux de l’étude HOPE à recevoir un traitement de fond complet visant à réduire leur risque (antihypertenseurs et hypolipidémiants en particulier); les statines, par exemple, étaient presque deux fois plus prescrites dans l’étude TRANSCEND. Comme il était prévisible, les sujets sous placebo ont reçu plus d’antihypertenseurs (diurétiques, bêta-bloquants et inhibiteurs calciques) que les sujets sous telmisartan. La durée de l’étude pourrait également avoir été un facteur. On a noté un écart entre les deux groupes quant au paramètre principal après environ trois ans de suivi, indique le D^r Probstfield. L’effet du traitement sur les paramètres évalués dans l’étude HOPE est devenu évident avant le terme de la deuxième année de suivi et, «à partir de ce moment-là, la divergence entre le placebo et le telmisartan a semblé s’accentuer».

Fait intéressant à souligner, l’abandon du traitement a été moins fréquent chez les sujets sous telmisartan de l’étude TRANSCEND que chez les témoins sous placebo. Cet avantage a été attribué au fait que l’ARA avait permis de prévenir ou de retarder l’ajout d’agents moins bien tolérés par les médecins participants qui tentaient de réduire le risque de morbidité. L’étude a confirmé que l’on peut envisager d’utiliser l’ARA chez les patients à risque élevé de maladie CV qui ne peuvent pas tolérer un IECA, conclut-il.

Inhibition du SRAA après un AVC

Le fardeau épidémiologique toujours plus lourd et le coût humain élevé de l’AVC et des processus morbides apparentés sont sous-estimés, affirme le D^r Philip Teal, professeur titulaire de neurologie, University of British Columbia, et directeur du programme des AVC, Vancouver General Hospital. L’incidence des AVC non mortels est beaucoup plus élevée que celle des IM non mortels, et les microangiopathies liées à l’hypertension contribuent à un «tsunami de démence» chez les personnes âgées, indique-t-il.

«De nombreuses données militent en faveur de l’utilisation d’inhibiteurs du SRAA à des fins de prévention primaire et secondaire de l’AVC», poursuit le D^r Teal. L’étude LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction) a montré que, sur une période de cinq ans, le traitement par un ARA avait autorisé une réduction significativement plus marquée du risque d’AVC, de mortalité d’origine CV et d’IM qu’un bêta-bloquant, malgré une réduction comparable de la TA. Lors de l’étude ONTARGET, le telmisartan s’est révélé au moins aussi efficace que le ramipril pour réduire l’incidence des AVC (4,3 % vs 4,7 %). L’utilisation d’un ARA à des fins de prévention secondaire est largement guidée par l’étude PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke), lors de laquelle l’administration du perindopril sans indapamide a donné lieu à une réduction du risque d’AVC récidivant de 28 % alors que l’association de ces deux agents a réduit ce risque de 43 %. La même association s’est révélée sûre et efficace pour réduire l’incidence des AVC et la mortalité lors de l’étude HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) chez des patients âgés de >80 ans qui présentaient une hypertension systolique (>160 mmHg). L’étude MOSES (Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention) a pour sa part confirmé que, comparativement à un inhibiteur calcique, l’ARA avait été associé à une réduction de 25 % du risque relatif d’AVC pendant un suivi de 3,5 ans.

Dans le cadre de l’étude récente PROFESS (Prevention Regimen For Effectively Avoiding Second Strokes), on a observé un avantage non significatif du telmisartan par rapport au placebo (incidence des AVC : 8,7 % vs 9,2 %) après un suivi relativement court de 2,5 ans. Un avantage non significatif comparable s’est également dégagé pour les événements cardiaques et les nouveaux cas de diabète, note le D^r Teal. Il est ressorti d’une analyse rétrospective que le telmisartan avait abaissé l’incidence d’AVC plus efficacement au fil du temps : au terme des six premiers mois de l’étude, la réduction du risque relatif avait grimpé à 13 % (p=0,004). Comme pour l’étude TRANSCEND, l’absence de bénéfice statistiquement significatif pourrait selon toute vraisemblance tenir à l’utilisation plus courante d’autres antihypertenseurs dans le groupe placebo et au faible risque CV de la population étudiée, enchaîne le D^r Teal. L’un des résultats positifs de l’étude PROFESS a été la diminution de 11 % de l’incidence des hémorragies intracrâniennes attribuée à l’ARA.

Les résultats de tous ces essais – dont tiennent compte les recommandations actuelles du Programme éducatif canadien sur l’hypertension (PECH) – aiguillent le médecin dans la prise en charge clinique de l’hypertension chez les patients ayant été victimes d’un AVC, précise le D^r Teal. «Un ARA est une solution de rechange très logique [à un IECA] chez un patient qui a été victime d’un AVC.»

Recherche future

L’étude ONTARGET a permis de constater que le telmisartan était aussi efficace que le ramipril pour réduire l’incidence des événements CV chez les patients exposés à un risque élevé. Bien que l’évaluation du paramètre principal n’ait pas fait ressortir d’écart significatif entre les deux groupes, les résultats des études TRANSCEND et PROFESS concordent et sont prometteurs. L’essai TRANSCEND, en particulier, a révélé que l’ARA était associé à un bénéfice selon le paramètre de l’étude HOPE chez les patients intolérants aux IECA, même en sus des traitements de référence actuels qui font de la réduction du risque un défi encore plus grand. «Il est difficile à l’heure actuelle d’obtenir une réduction du risque de 20 ou 30 % comme ce fut le cas lors des études HOPE ou PROGRESS», prévient le D^r Yusuf. En effet, dans le contexte de l’utilisation systématique de stratégies globales de réduction du risque, le Dr Yusuf estime que la durée des essais devra désormais être plus longue. «Lorsque nous prescrivons un antihypertenseur ou l’AAS ou une statine pour la première fois, ce n’est pas pour seulement cinq ans [...] Un essai de cinq ans, c’est beaucoup trop court. Ce que nous souhaitons, c’est un suivi à vie.»