Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - 61e Assemblée annuelle de l’American Academy of Neurology

Seattle, Washington / 25 avril-2 mai 2009

Des études à long terme sur des traitements de fond indiqués dans la sclérose en plaques (SEP), par des agents tant novateurs qu’établis, laissent entrevoir la nécessité d’analyser avec circonspection les résultats encourageants obtenus au moyen des nouveaux agents. En effet, on constate que bon nombre des complications et des mécanismes d’action de ces agents peuvent n’apparaître que des années après le début du traitement.

Complication rare conduisant à une infection cérébrale

À titre d’exemple, des données récentes ont mis en lumière les liens très complexes entre de nombreux anticorps monoclonaux (AcM) tels que le natalizumab et le risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), alors que l’amélioration de la fonction mitochondriale des neurones constatée six ans après l’amorce d’un traitement par l’acétate de glatiramère (AG) jette un éclairage nouveau sur le mécanisme qui sous-tend l’effet protecteur de cet agent. Certes, les premiers résultats cliniques prometteurs d’une nouvelle stratégie ont leur importance, mais les données à long terme sont essentielles à une juste évaluation des risques et des avantages de l’immunomodulation.

Les AcM efficaces dans les maladies auto-immunes «semblent accroître, dans certaines circonstances, la vulnérabilité aux infections cérébrales», affirme le D^r Joseph Berger, University of Kentucky, Lexington. Il a découvert que le virus JC, latent dans une proportion de la population mondiale pouvant atteindre 85 %, constituait la première d’une série de circonstances dans lesquelles un traitement par un AcM pouvait conduire à la LMP. Il a énuméré plus de cinq autres facteurs qui expliquent, d’une part, que la LMP soit si rare pendant un traitement par un AcM et, d’autre part, que la mise en équilibre de l’immunosuppression et du risque de complication soit si complexe et délicate. Pour bien soupeser les risques et les bénéfices, on doit s’appuyer sur de vastes corpus de données.

«En entravant les lymphocytes dans leurs déplacements, les AcM semblent inhiber les mécanismes naturels qui préviennent la virémie JC et l’apparition de la LMP», explique le D^r Berger. Cependant, nuance-t-il, comme d’autres éléments importants concourent au développement de la LMP, notamment la maturité des lymphocytes B et l’activité des molécules d’adhésion, cette complication des AcM tels le natalizumab et le rituximab est peu fréquente. On cherche actuellement à cerner les variables prédictives de la vulnérabilité afin de réduire le risque au minimum.

Le NAA comme marqueur de la maladie

Les risques des immunosuppresseurs dans le traitement de la SEP se dessinent au fur et à mesure que se précise le mode d’action à l’origine de leurs bénéfices. Des données récentes sur l’AG ont révélé une corrélation assez solide entre le N-acétylaspartate (NAA) neuronal et l’évolution de la maladie pour que soit proposé le recours systématique à cette substance comme marqueur clinique. Dans l’étude en question, on a mesuré le taux de NAA par spectroscopie protonique par résonance magnétique (¹H-SRM) chez des patients atteints de SEP rémittente. Ces derniers formaient la plus vaste cohorte de sujets souffrant de SEP rémittente jamais soumise à une évaluation à long terme par SRM. Pendant le suivi, le taux de NAA s’est maintenu chez les patients sous AG, mais a diminué chez les patients non traités. Or, il a été établi lors d’études antérieures que la baisse du taux de NAA traduisait une atteinte axonale.

«Cette étude vient étayer la fiabilité du NAA à titre de marqueur de la progression de la maladie à long terme et de la réponse au traitement», soutient le D^r Jai S. Perumal, Wayne State University School of Medicine, Detroit, Michigan. De plus, «elle nous permet de mieux comprendre comment agit l’AG».

Au cours de cette étude, 49 patients ont subi des 1H-SRM pendant une période maximale de six ans. Chez les patients ayant commencé à recevoir de l’AG au moment de leur recrutement, le taux initial de NAA se situait à 1,99 nM en moyenne. Après six ans, ce taux moyen était de 2,12 nM, ce qui correspond à une hausse significative de 6 % (p<0,05) et évoque un recul de l’atteinte axonale. Chez les patients non traités, le taux de NAA a diminué significativement par rapport au taux de départ. Ces données, souligne le D^r Perumal, s’ajoutent à d’autres observations selon lesquelles l’AG aurait des propriétés neuroprotectrices. Comme l’indique le D^r Omar Khan, coauteur de l’étude et directeur de la clinique de SEP, Wayne State University, les données à long terme de ce type nous aident à comprendre l’effet d’un traitement au long cours sur l’évolution naturelle de la SEP. «La possibilité de prévenir ou de réparer les lésions tissulaires cérébrales dans la SEP rémittente est importante sur le plan thérapeutique vu la nature dégénérative de cette maladie chronique, fait valoir le D^r Khan. Ces données viennent consolider nos travaux antérieurs sur les propriétés neuroprotectrices de l’AG et la fiabilité du NAA comme marqueur de la progression de la maladie.»

Essai BECOME

On n’a encore mené aucune étude pour déterminer si les interférons bêta (IFNß) préservaient eux aussi le NAA, mais les essais d’envergure dans lesquels les IFNß ont été comparés soit l’un à l’autre, soit à l’AG, révèlent généralement une efficacité similaire au chapitre de la progression de la maladie. Avec les marqueurs de substitution de l’activité morbide, tels que la modification du volume lésionnel d’après l’imagerie par résonance magnétique (IRM), les résultats varient davantage d’un traitement à l’autre. Cependant, une nouvelle analyse quantitative de l’essai BECOME (Betaseron Versus Copaxone in MS Patients Using Triple-dose Gadolinium and 3-Tesla MRI End Points), qui repose sur une méthode très sensible d’évaluation du volume lésionnel, n’a montré aucune différence. «Le volume de rehaussement par examen mesuré à l’aide du protocole d’IRM optimisé appliqué pendant l’étude BECOME était beaucoup plus grand que le volume signalé lors d’études antérieures qui prévoyaient des examens mensuels d’imagerie cérébrale dans la SEP traitée», annonce le D^r Jojy Cheriyan, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Newark. Plus précisément, après avoir évalué mensuellement, par IRM 3 T avec triple dose de gadolinium (Gd), la perturbation de la barrière hémato-encéphalique chez 75 participants à l’étude BECOME, «nous n’avons observé aucune différence de volume de rehaussement au cours des 12 mois d’évaluation» entre les deux groupes, rapporte le D^r Cheriyan.

Toutefois, selon une autre étude comparative, il y aurait des différences entre les traitements de fond lors de leur application réelle dans la population. Ici, les chercheurs ont travaillé à partir de la vaste base de données d’un gestionnaire de soins de santé américain, qui comptait 51 162 individus. Ils ont comparé les résultats obtenus chez des patients atteints de SEP et traités pendant au moins deux ans soit par un IFNß, soit par l’AG. Des 892 patients évalués, 331 recevaient l’IFNß-1a par voie intramusculaire (i.m.), 308, l’AG, 143, l’IFNß-1a par voie sous-cutanée (s.c.) et 110, l’IFNß-1b.

Contrairement aux observations faites dans d’autres études, les poussées étaient significativement moins fréquentes dans le groupe AG (2 %) que dans les groupes IFNß-1b (11 %), IFNß-1a s.c. (9 %) et IFNß-1a i.m. (7 %), déclare le D^r Kenneth P. Johnson, Maryland Center for Multiple Sclerosis, University of Maryland, Baltimore. Et ces écarts ont persisté lors des analyses multivariées réalisées pour la prise en compte des caractéristiques démographiques, de l’état de santé général, des affections concomitantes et des médicaments utilisés (corticostéroïdes, anticholinergiques, anticonvulsivants, stimulants du SNC et traitements musculosquelettiques).

«Les études comparatives directes menées récemment sur les IFNß et l’AG donnent à penser qu’aucun produit n’est plus efficace que les autres pour réduire la fréquence des poussées», concède le D^r Johnson, ajoutant que l’avantage relatif de l’AG dans la présente étude pourrait tenir à la facilité d’emploi de cet agent. En effet, ce type d’étude pourrait refléter plus fidèlement la réalité, puisque les patients adhèrent sans doute davantage aux traitements moins bien tolérés dans le cadre d’une étude rigoureuse que dans la vraie vie. Enfin, poursuit le D^r Johnson, vu le risque significativement moins grand de poussées, l’AG a entraîné des coûts médicaux directs moins élevés pour les payeurs américains par rapport aux IFNß.

Mode d’action des traitements de fond

Les essais comparatifs ayant montré l’efficacité similaire de l’AG et des IFNß ont de quoi surprendre, car ces agents n’agissent pas du tout de la même façon. On pense que tous les traitements de fond infléchissent le cours de la SEP par de multiples actions; dans le cas des IFNß, on considère généralement qu’ils modifient la production des cytokines en faveur d’un phénotype anti-inflammatoire. D’autres actions, notamment la réduction de la migration des lymphocytes T, auraient également leur importance. En ce qui concerne l’AG, son principal mode d’action tiendrait en grande partie, croit-on, à sa capacité de modifier la réponse immunitaire en favorisant la production de lymphocytes Th2 (anti-inflammatoires) au détriment des lymphocytes Th1, pro-inflammatoires. Dans une nouvelle étude dirigée par le D^r Finn Sellebjerg, Glostrup Hospital, Université de Copenhague, Danemark, l’analyse du sang de 29 sujets atteints de SEP rémittente sous AG et de 30 sujets non traités a révélé que l’expression des lymphocytes Th1 activés était réduite peu après l’amorce du traitement par l’AG et que cette réduction était en corrélation avec les bénéfices du médicament. «Vu la corrélation entre les lymphocytes Th2 et l’activité morbide visible à l’IRM, nous croyons que la modification de la proportion des lymphocytes Th2 par rapport aux lymphocytes Th1 est fondamentale dans l’effet qu’exerce l’AG», affirme le D^r Sellebjerg.

Grâce à la recherche expérimentale, nous levons peu à peu le voile sur le mode d’action des traitements de fond. Lors d’une étude sur l’expression des cytokines et des facteurs de croissance des lymphocytes B dans l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), l’un des modèles les plus utilisés dans la SEP, on a constaté que l’AG provoquait une hausse des lymphocytes B CD5+, tout en entraînant une régulation négative de l’expression de deux récepteurs de cytokines pro-inflammatoires, à savoir BAFF et APRIL. «À en juger par ces observations, on peut penser qu’en plus de ses effets connus sur la polarisation des lymphocytes Th2 et sur la réponse régulatrice des lymphocytes T, l’AG pourrait agir directement tant sur la voie d’activation que sur la réponse des lymphocytes B dans la SEP», avance la D^re Sakhina Begun-Haque, Dartmouth Medical School, Lebanon, New Hampshire. Cette activité est jugée importante à l’heure où se précise le rôle des lymphocytes B dans la pathogenèse de la SEP.

Les AcM de nouveau dans la mire

L’arrivée de traitements – notamment plusieurs AcM, tels que le rituximab – qui semblent agir principalement sur les lymphocytes B alimente l’intérêt envers ces acteurs de la régulation immunitaire.

Les AcM mis à l’essai dans la SEP se multiplient rapidement, comme en témoignent les nouvelles données sur l’emploi du rituximab, du daclizumab et de l’alemtuzumab dans la SEP rémittente. Dans l’étude sur le rituximab, huit patients atteints de SEP rémittente et déjà traités par le natalizumab ont reçu une dose unique de 100 mg de rituximab. Le traitement a donné lieu à une baisse significative des lymphocytes B CD19+. Bien que deux de ces huit sujets aient subi une poussée au cours des six semaines qui ont suivi le traitement, le D^r Revere P. Kinkel, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, coauteur de l’étude, qualifie les résultats de prometteurs et estime que l’on devrait poursuivre les essais cliniques afin de trouver la dose à la fois efficace et bien tolérée.

Du côté du daclizumab et de l’alemtuzumab, les résultats d’essais cliniques nouveaux ou mis à jour sont également prometteurs, mais l’innocuité à long terme demeure incertaine. Dans l’étude sur le daclizumab, 230 sujets atteints de SEP rémittente ont reçu, après randomisation, du daclizumab à raison de 2 ou 1 mg/kg ou un placebo, puis ont été suivis pendant une période maximale de 42 semaines. Dans l’étude de phase II sur l’alemtuzumab, dont on a présenté les résultats les plus récents, 334 sujets atteints de SEP rémittente ont reçu, après randomisation, l’alemtuzumab à raison de 24 ou 12 mg administrés au début de l’étude puis de nouveau 12 mois plus tard, ou l’IFNß-1a à la posologie usuelle. Dans les deux cas, il y a eu corrélation entre l’atténuation marquée des fonctions immunitaires cibles et la protection contre la progression de l’invalidité. Les auteurs des deux études ont conclu qu’il fallait poursuivre l’analyse de l’efficacité et de l’innocuité.

Traitement par voie orale : le dossier progresse

On progresse dans le dossier des agents pour la voie orale, et les avancées récentes pourraient présenter un intérêt clinique. Lors d’une séance de dernière heure sur l’étude de phase III CLARITY, on a appris que par rapport au placebo, les comprimés de cladribine avaient réduit de 33 % le risque de progression de l’invalidité (taux de risque [hazard ratio ou HR] de 0,67; p=0,026) et avaient plus que doublé la probabilité relative (odds ratio) que les patients demeurent exempts de poussées (OR de 2,13; p<0,001). Comme le souligne l’auteur principal, le D^r Gavin Giovannoni, London School of Medicine and Dentistry, Royaume-Uni, «les trois paramètres d’IRM prévus au protocole ont révélé une diminution fortement significative de l’activité lésionnelle cérébrale». Les principaux effets indésirables ont été des cytopénies réversibles; environ 90 % des patients sous cladribine se sont rendus au terme de leur traitement. Toutefois, toujours dans le groupe cladribine, une lymphopénie a été décelée chez 22 % des patients sous faible dose et 33 % des patients sous forte dose contre 2 % des témoins sous placebo. Enfin, on a signalé quatre cancers : col de l’utérus, mélanome, ovaires et pancréas.

Les choses progressent également du côté du laquinimod, autre agent pour la voie orale dont le développement est toutefois moins avancé. Le laquinimod n’est pas un immunosuppresseur, mais bien un immunomodulateur. Une étude de phase IIb publiée l’an dernier laissait déjà entrevoir des résultats encourageants en matière d’innocuité et d’efficacité, mais voilà que les données d’une étude expérimentale récente indiquent que cette substance inhibe l’adhésion des lymphocytes T aux cellules endothéliales; or, sans cette adhésion, les processus auto-immuns ne peuvent exercer leur pouvoir destructeur dans le SNC (Keegan BM, Weinshenker BG. Lancet 2008; 371[9630]:2059-60).

Par ailleurs, des chercheurs du groupe FTY720D2201 ont présenté les résultats de leur étude de prolongation de phase II d’une durée de quatre ans sur le fingolimod pour la voie orale. Premier représentant d’une nouvelle classe de médicaments appelée «modulateurs du récepteur de la sphingosine 1-phosphate», le fingolimod avait réduit de manière significative la fréquence annualisée des poussées et les signes d’activité inflammatoire visibles à l’IRM lors de la publication antérieure de résultats, soit après six mois (Kappos et al. N Engl J Med 2006;355[11]:1124-40). Des 281 sujets du début, 250 ont décidé de participer à la prolongation, et 155 d’entre eux (62 %) prenaient toujours le médicament après 48 mois. Au cours de cette période, la diminution de la fréquence annualisée des poussées observée après six mois par rapport au placebo s’est maintenue. Qui plus est, l’examen d’IRM réalisé après 48 mois n’a révélé aucune activité lésionnelle inflammatoire nouvelle chez 79 à 88 % des patients (selon la randomisation initiale), et la plupart des patients sont demeurés exempts de poussées. Toutefois, on a répertorié sept cas de cancer de la peau, et on a enregistré des taux d’enzymes hépatiques trois fois plus élevés que la limite supérieure de la normale chez 16 % des patients.

Il a également été question d’un autre agent expérimental, ATL 1102; cet agent antisens se lie à l’ARNm de la protéine VLA-4, médiateur de l’adhésion des lymphocytes T. Lors d’un essai de phase IIa, 77 patients ont reçu, après randomisation, une dose de 200 mg d’ATL 1102 ou un placebo deux fois par semaine. On a procédé à un examen d’IRM tous les mois pendant les 16 semaines de l’essai. Le nombre cumulatif de nouvelles lésions Gd+ en T1 a diminué de 66,7 % dans le groupe ATL 1102 par rapport au groupe placebo, annonce le D^r Volker Limmroth, hôpital de Cologne, Université de Cologne, Allemagne. Cette «validation de principe» devrait, selon lui, constituer le coup d’envoi de la prochaine phase du développement clinique.

Pour tout agent opposé à une maladie auto-immune, l’innocuité relative à long terme doit faire l’objet d’une évaluation aussi rigoureuse que l’efficacité relative. L’innocuité à long terme est essentielle pour tout traitement au long cours, mais si un traitement est bien toléré depuis au moins six mois, on peut souvent tenir pour acquis que ses risques sont faibles. Bien qu’il arrive souvent qu’un effet indésirable rare ne soit découvert qu’au bout d’un certain temps, la complexité de la fonction immunitaire donne à penser que l’évaluation des risques doit être exceptionnellement longue pour tout nouvel immunomodulateur. Les agents reconnus ont plusieurs atouts appréciables, dont celui d’allier efficacité et innocuité relative.

Résumé

La prolifération des nouvelles stratégies de prise en charge de la SEP est encourageante non seulement parce qu’elle élargit l’éventail thérapeutique, mais aussi parce qu’elle permet la mise au jour de nouvelles cibles et favorise une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la cascade auto-immune. Bien que le mode d’action des traitements opposés à la SEP n’ait pas encore été parfaitement élucidé, même pour les agents les plus utilisés, soit l’AG et les IFNß, il nous a permis d’en arriver à un équilibre acceptable entre l’efficacité, la tolérabilité et l’innocuité. La mise au point de nouveaux agents est importante pour l’enrichissement de l’arsenal thérapeutique, d’une part, et pour la compréhension du processus morbide, d’autre part. Aussi, même si l’on dispose actuellement de traitements de première intention sûrs et efficaces pour tenir la SEP en respect, on doit poursuivre le développement de médicaments, car ces travaux nous aident à mieux comprendre cette maladie complexe.