Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

48e Assemblée/Exposition annuelle de l’American Society of Hematology

Orlando, Floride / 9-12 décembre 2006

Le mycosis fongoïde et sa variante leucémique, le syndrome de Sézary, sont les formes les plus fréquentes des lymphomes cutanés à cellules T (LCCT). Les deux surviennent lorsque les lymphocytes T, qui assurent en temps normal la défense de la peau, échappent au mécanisme de mort cellulaire programmée. Les patients qui présentent une atteinte purement cutanée ont une courbe de survie comparable à celle de témoins de même âge, mais le pronostic s’assombrit à mesure que le fardeau tumoral s’accroît. Aux stades précoces, on fait appel aux traitements cutanés, mais les réponses sont transitoires et il existe un réel besoin de meilleurs traitements, souligne la Dre Madeleine Duvic, professeure titulaire de médecine interne et de dermatologie, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston.

Une nouvelle classe d’agents appelés inhibiteurs des histones désacétylases (HDAC) semble toute désignée pour combler ce besoin. Bien que plusieurs molécules soient encore en développement, le vorinostat est déjà approuvé pour le traitement des LCCT par la Food and Drug Administration des États-Unis, et les résultats obtenus à ce jour suscitent un réel espoir d’améliorer le traitement des LCCT avancés. À titre d’inhibiteur des HDAC des classes I et II, le vorinostat inhibe à la fois la croissance et l’angiogenèse de la tumeur, et a montré une activité antitumorale à large spectre dans les modèles précliniques d’un certain nombre de cancers, dont les LCCT. Dans le cadre d’une étude de phase I initiale réalisée au M.D. Anderson Cancer Center, les préparations orale et intraveineuse (i.v.) de la molécule étaient toutes deux bien tolérées, quoique la forme orale ait montré une meilleure biodisponibilité. Une étude de phase II subséquente menée par le groupe de la Dre Duvic a regroupé 33 patients, dont 29 avaient un cancer au stade IIB ou plus avancé. Tous les patients avaient de lourds antécédents de traitement, le nombre moyen de traitements antérieurs étant de cinq.

Le vorinostat oral à 400 mg/jour a donné lieu à un taux de réponse globale objective de 24 % (huit des 33 patients); la réponse a été obtenue dans un délai médian de 83,5 jours et a duré une médiane de 106 jours. Fait à noter – en particulier pour les patients atteints du syndrome de Sézary chez qui le prurit est le symptôme principal – le traitement a réduit le prurit de 50 % chez 23 patients (70 %) de la cohorte totale. La nature et la fréquence des signes de toxicité observés s’établissaient globalement comme suit : thrombocytopénie de classe 3 ou 4, 21 %; anémie et thrombose veineuse profonde, 9 %; embolie pulmonaire, hypotension et déshydratation, 6 %.

La Dre Duvic a également fait état des résultats d’une seconde étude de phase II multicentrique à laquelle ont pris part 74 patients atteints du mycosis fongoïde ou du syndrome de Sézary et qui comportait l’administration du vorinostat à 400 mg/jour par voie orale avec de la nourriture. Les sujets avaient, ici aussi, de lourds antécédents de traitement (médiane de trois traitements antérieurs) et souffraient de lymphomes avancés réfractaires. Dans cette cohorte, le taux de réponse globale était de 29,7 % et le délai de réponse médian était d’environ 55 jours. Les investigateurs avaient en outre observé des réponses durables appréciables au moment de présenter leurs données : les valeurs médianes de la durée de la réponse et de l’intervalle sans progression n’étaient pas encore atteintes, mais étaient estimées à environ six mois et 9,8 mois, respectivement, pour l’ensemble des patients.

Plus des trois quarts des patients de cet essai de phase II ont aussi bénéficié d’une atténuation de leur atteinte cutanée, bien qu’ils n’aient pas atteint le paramètre d’évaluation principal, soit une réduction d’au moins 50 % des symptômes cutanés se maintenant pendant au moins quatre semaines. Là encore, le prurit a diminué chez 43 % des patients ayant répondu au traitement et chez 25 % des patients n’ayant pas obtenu de réponse cutanée objective. «Fait important, la réponse aux traitements antérieurs n’était pas prédictive de la réponse au vorinostat», de souligner la Dre Duvic.

Les données d’innocuité regroupées des 107 patients ayant pris part aux études de phase II – dont 86 avaient reçu la dose de 400 mg – indiquent que la fatigue de classe 3 était, avec les effets gastro-intestinaux (GI), parmi les effets indésirables les plus fréquents de l’inhibiteur des HDAC. La thrombocytopénie était la principale manifestation de toxicité hématologique, mais le composé était en général bien toléré, précise la Dre Duvic. «En outre, son schéma d’administration – une fois par jour avec de la nourriture – est commode et permet d’éviter l’utilisation de cathéters, qui est souvent à l’origine de septicémies chez ces patients», ajoute-t-elle.

À l’heure actuelle, aucun biomarqueur prédictif de la réponse aux inhibiteurs des HDAC n’a été validé. Toutefois, lors de l’étude de phase II de plus grande envergure, les investigateurs ont constaté que le traitement par le vorinostat avait induit une apoptose des cellules T et réduit la densité des micro-vaisseaux au sein des lésions de LCCT. L’action du composé semblait s’exercer spécifiquement sur les cellules cancéreuses plutôt que sur les cellules saines, d’expliquer la Dre Duvic. Par ailleurs, les investigateurs ont observé des déplacements démontrables de la forme phosphorylée de Stat3 du noyau vers le cytoplasme après quatre semaines de traitement chez plus de 80 % des patients ayant répondu au vorinostat, comparativement à seulement quelque 20 % des non-répondeurs, ce qui dénote que des biomarqueurs aptes à prédire la réponse à cette nouvelle classe de composés pourraient un jour aider à guider la décision thérapeutique.

Options nouvelles

Un autre inhibiteur des HDAC nommé depsipeptide est actuellement en développement. À en juger par les résultats initiaux précliniques, ce dernier posséderait lui aussi une activité anticancéreuse étendue et devrait être efficace dans les LCCT. Les résultats préliminaires d’une étude de phase II multicentrique au cours de laquelle le depsipeptide était administré par voie i.v. à une dose de 14 mg/m² les jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 28 jours pendant un maximum de six cycles mettent en évidence un taux de réponse globale de 36 % au sein d’une cohorte de 64 patients; deux d’entre eux ont obtenu une réponse complète, et huit, une réponse partielle.

Selon les données d’innocuité et de tolérabilité colligées sur le depsipeptide, les manifestations de toxicité de classe 3 et plus sont peu fréquentes et sont surtout de nature GI. Le taux d’abandon du traitement en raison d’effets indésirables était également faible au cours de cette étude. Comme le rapporte le Dr Paul Hamlin, service des lymphomes, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, les inhibiteurs des HDAC semblent être actifs dans d’autres types d’hémopathies malignes. Par exemple, des résultats préliminaires montrent que le vorinostat et le depsipeptide ont tous deux une activité dans la maladie de Hodgkin, les lymphomes B diffus à grandes cellules et les lymphomes T périphériques. «À ce jour, ce sont notamment les lymphomes à cellules T qui ont le mieux répondu aux inhibiteurs des HDAC», fait observer le Dr Hamlin. L’activité potentielle des inhibiteurs des HDAC administrés seuls ou en association avec d’autres agents ciblés est actuellement explorée dans diverses études dont les résultats pourraient valider leur utilisation dans d’autres syndromes lymphoprolifératifs que les LCCT. Par exemple, le vorinostat oral a autorisé des réponses cliniques dans certains cas de leucémie en rechute ou réfractaire ainsi que de syndrome myéloprolifératif (SMP).

Autres leucémies

Au cours d’un essai de phase I dont l’investigateur principal était le Dr Andrey Loboda, Whitehouse Station, New Jersey, 41 patients ont reçu une dose quotidienne totale de vorinostat de 30 à 1000 mg pendant 14 jours, cycle qui était suivi de sept jours de repos; ces patients étaient atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM), de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), de leucémie myéloïde chronique (LMC) au stade de la phase accélérée (PA) ou de la crise blastique (CB), ou d’un SMP. Des échantillons de sang périphérique et de moelle osseuse étaient prélevés avant et après le traitement. L’analyse par dosage ELISA de l’acétylation des histones dans les échantillons de sang et de moelle osseuse a fait ressortir que l’acétylation des histones H3 était induite rapidement chez tous les patients évalués sans égard à la dose administrée ni à la réponse, et que les taux d’acétylation revenaient au niveau initial durant la semaine de repos précédant un autre cycle de traitement. Le vorinostat oral a également réduit les taux d’expression des gènes associés à la prolifération chez les patients qui ont ultérieurement obtenu une amélioration hématologique ou une réponse hématologique, ce qui concorde avec la diminution du nombre de cellules blastiques observée dans le sang périphérique des répondeurs.

Comme les auteurs le suggèrent, l’utilisation de ces signatures prédictives de la réponse ou de la résistance au traitement préalablement à sa mise en route pourrait permettre d’exclure plus de 50 % des patients non susceptibles de bénéficier du traitement par un inhibiteur des HDAC.

Faire échec à la résistance

L’emploi de l’imatinib – un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de première génération – pour la prise en charge de la LMC s’avère extrêmement profitable; pour autant, la réponse à cet agent utilisé en première intention n’est pas universelle, et les taux de survie sans progression en l’absence de réponse cytogénique complète sont significativement moindres que lorsque ce critère est atteint. De plus, après quatre ans, 73 % des patients en PA et 95 % des patients en CB deviennent résistants à l’imatinib. Les ITK de deuxième génération parviennent souvent à surmonter cette résistance, sauf si elle résulte de la mutation T315I. Pour l’heure, la présence ou le développement de cette mutation exclut l’utilisation de tous les ITK actuellement à notre disposition.

Comme le note l’auteur principal, le Dr Franck Nicolini, Hôpital Édouard Herriot, Lyon, France, on a décrit une cinquantaine de mutations distinctes du gène bcr-abl qui confèrent une résistance clinique plus ou moins importante. La mutation T315I est cependant celle qui est le plus souvent identifiée chez les patients atteints de LMC et est de très mauvais pronostic.

Selon une analyse rétrospective effectuée par le Dr Nicolini et ses collègues sur 27 patients atteints de LMC et porteurs de la mutation T315I, l’intervalle médian entre la progression du cancer et le premier jour de traitement par l’imatinib n’était que de 13 mois, indépendamment de la phase de la maladie au moment de la détection de la mutation T315I. La médiane de survie globale à compter du premier jour d’utilisation de l’imatinib était également de brève durée, soit 17,5 mois pour les patients en phase avancée et 42,5 mois pour les patients en phase chronique.

Ainsi, comme le concluent le Dr Nicolini et ses collègues, l’apparition de la mutation T315I dans le gène bcr-abl implique toujours une progression du cancer et une péjoration du pronostic vital, ce qui met en relief le besoin de nouvelles options de traitement. Heureusement, il semble que la mutation T315I puisse maintenant être efficacement et rapidement détectée par plusieurs nouvelles méthodes.

Comme le rapporte le Dr Michael Heinrich, Oregon Health and Science University Cancer Institute, Portland, des chercheurs ont mis au point une méthode de détection de la mutation T315I qu’ils ont testée dans diverses conditions. Selon les résultats colligés jusqu’à présent par les chercheurs, cette nouvelle méthode offre une sensibilité et une spécificité de 100 %. À partir d’échantillons provenant de patients, ils ont été capables de déterminer avec succès le génotype de ces échantillons même s’ils contenaient seulement de 20 à 50 transcrits bcr-abl. «La détection appropriée de la mutation [T315I] est essentielle pour une prise en charge optimale des patients qui sont résistants à l’imatinib et pourrait être utile pour les essais cliniques sur les agents qui ciblent les patients porteurs de cette mutation», affirment les investigateurs. Un autre test axé sur la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) a montré une efficacité similaire en permettant de détecter de faibles taux de mutations – y compris pour les mutations T315I et E255K – chez deux fois plus de patients qu’il n’était possible de le faire avec le séquençage direct.

Inhibition des kinases Aurora

Le besoin pressant de nouveaux traitements offrant une nouvelle possibilité de rémission qui ressort clairement chez les patients atteints d’un LCCT avancé se retrouve également chez les patients atteints de LMC devenus résistants aux ITK. Comme le décrit le Dr Donald Bergstrom, Upper Gwynedd, Pennsylvanie, les inhibiteurs des kinases Aurora semblent tout désignés pour combler cette lacune de l’arsenal thérapeutique. Prototype de cette classe, le MK-0457 est un inhibiteur de kinases micromoléculaire ciblant les trois kinases Aurora ainsi que les protéines FLT3, JAK2 et bcr-abl, y compris la forme mutante T315I de cette dernière qui confère une résistance de haut degré à l’imatinib, au dasatinib et au nilotinib.

Le MK-0457 induit une apoptose de l’ordre du nanomolaire dans un vaste éventail de tumeurs, montre une toxicité minimale dans des modèles animaux et est dépourvu d’effet sur les cellules non proliférantes, de noter le Dr Bergstrom. La molécule reconnaît également la conformation active du domaine kinase, ce qui amène une stabilisation rapide de la conformation inactive. Comparativement à l’imatinib et au dasatinib, les résultats des tests effectués sur ce composé font clairement ressortir une inhibition à la fois du gène bcr-abl de type sauvage et de la forme mutante T315I de ce gène.

Lors d’une analyse d’échantillons de sang périphérique provenant de patients porteurs de la mutation T315I atteints de LMC et de LAL, le Dr Bergstrom et ses collègues ont observé «une diminution marquée du taux de Crkl phosphorylées» au jour 5. «Lorsque nous avons examiné les échantillons des patients traités par la dose >20 mg/m²/h, nous avons constaté une corrélation frappante entre les patients qui avaient obtenu une réponse hématologique majeure ou cytogénique majeure et la diminution du taux de protéines Crkl phosphorylées», indique le Dr Bergstrom.

Comme des réponses objectives ont également été observées en l’absence d’inhibition démontrable de bcr-abl par le MK-0457, «l’inhibition des kinases Aurora pourrait aussi contribuer à l’efficacité clinique [de la molécule] chez les patients atteints de LMC et de LAL porteurs de la mutation T315I de bcr-abl», fait valoir le Dr Bergstrom.

L’évaluation clinique du MK-0457 en est encore à ses débuts, mais les résultats obtenus à ce jour sont prometteurs. En 2005, on a amorcé une étude de phase I au M.D. Anderson Cancer Center en vue d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité d’un protocole d’administration du MK-0457 en perfusion i.v. continue durant cinq jours, tous les 14 à 21 jours.

Au total, 40 patients évaluables ont jusqu’ici reçu le traitement par le MK-0457 à une dose variant entre 8 et 32 mg/m²/h. L’effectif de cette étude initiale se compose de sujets atteints de LMC, de LAL et de LAM ainsi que de certains patients atteints d’un SMP associé à une mutation de JAK2. Tous les patients atteints de LMC qui ont reçu la molécule avaient des antécédents de traitement par l’imatinib et d’échec du traitement par un ITK de deuxième génération. La mutation T315I était présente chez 11 des 15 patients souffrant de LMC et chez un des deux patients souffrant de LAL.

«Des réponses objectives ont été observées chez 11 des 14 patients atteints de LMC qui étaient alors évaluables, et les 11 répondeurs étaient porteurs de la mutation T315I», note le Dr Michael Mauro, professeur agrégé de médecine, Oregon Health and Science University. D’autres sujets ont également obtenu une réponse objective, à savoir un patient atteint d’une LAL à chromosome Philadelphie et porteur de la mutation T315I ainsi que six des huit patients évaluables qui souffraient d’un SMP réfractaire associé à une mutation de JAK2. Le traitement était par ailleurs extrêmement bien toléré; le principal signe de toxicité était une myélosuppression dose-dépendante se traduisant par une neutropénie. Le seul effet toxique non hématologique susceptible d’être lié au médicament était une augmentation du taux de la lipase, mais cet effet a été observé chez seulement deux patients et n’était pas considéré comme une manifestation de toxicité dose-limitante. Une alopécie discrète et une éventuelle inflammation des muqueuses d’intensité modérée pourraient également survenir, mais le risque de tels effets indésirables potentiellement liés au traitement doit être confirmé par des études additionnelles.

Dans une communication présentée au nom de l’investigateur principal de cet essai, la Dre Jamie Freedman, Upper Gwynedd, Pennsylvanie, a également signalé que toutes les réponses objectives obtenues – ce qui englobe les réponses hématologiques, cytogéniques ou moléculaires – l’ont été à la dose de 20 mg/m²/h ou plus, et que les participants à l’étude dont le recrutement se poursuit recevront la dose de 36 mg/m²/h.

Résumé

Des progrès ont été accomplis pour améliorer le pronostic des patients atteints de diverses hémopathies malignes, mais l’arsenal thérapeutique demeure lacunaire. Dans la prise en charge des LCCT, par exemple, les traitements systémiques ne permettent pas une maîtrise adéquate de la maladie, et les patients dont le cancer est parvenu à un stade avancé n’ont presque aucun recours. Dans ce contexte, l’avènement des inhibiteurs des HDAC représente le premier progrès thérapeutique réellement porteur d’espoir pour les patients atteints d’un LCCT avancé. De la même façon, les ITK ont produit d’excellents résultats dans la LMC débutante, mais la progression de la maladie s’accompagne souvent de l’apparition d’une résistance, et, une fois la mutation T315I acquise, aucun traitement médical ne peut pour l’instant être proposé. L’arrivée des inhibiteurs des kinases Aurora, qui sont en cours de développement clinique, fournira une nouvelle possibilité d’induire d’autres rémissions et de prolonger la survie pour les patients atteints d’une LMC résistante et peut-être également pour les patients qui souffrent d’autres hémopathies malignes.