Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - Semaine canadienne des maladies digestives

Montréal, Québec / 24-27 février 2012

Montréal - Le fardeau de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) s’alourdit sans cesse. Au Canada, on compte actuellement environ 250 000 personnes infectées, et on estime qu’environ 8000 à 10 000 nouveaux cas apparaissent chaque année, de génotype 1 pour la plupart. De nombreux cas d’hépatite C passent inaperçus jusqu’à ce que surviennent des complications potentiellement mortelles. On n’a pas encore réussi à trouver de traitement qui génère une réponse virologique soutenue (RVS) chez la majorité des patients. La trithérapie, qui repose sur l’ajout d’un inhibiteur de la protéase à la bithérapie interféron pégylé-ribavirine, a considérablement augmenté les taux de RVS. Selon de nouvelles recommandations, on devrait accorder plus d’importance au dépistage de l’infection à VHC et envisager la trithérapie chez les patients infectés.

Rédactrice médicale en chef : D^re Léna Coïc, Montréal, Québec

Les tendances épidémiologiques actuelles, dont le taux croissant d’infections chez les jeunes adultes, donnent tout lieu de croire que l’on assistera à une augmentation progressive de l’incidence de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) et de ses séquelles telles que la cirrhose et le cancer. «Le nombre de patients présentant une atteinte hépatique terminale est en hausse et continuera probablement d’augmenter au cours des 10 à 20 prochaines années», fait valoir le D^r Robert Myers, University of Calgary, Alberta.

Ces tendances soulignent l’importance d’un diagnostic plus précoce et d’une plus grande utilisation de traitements efficaces si l’on souhaite réduire les répercussions de l’hépatite C. «Nous n’avons pas diagnostiqué assez de cas et nous ne traitons pas assez de patients, et jusqu’à tout récemment, les taux [de réponse au traitement] n’étaient pas suffisamment élevés […] Nous disposons [maintenant] de traitements plus efficaces, mais nous devons traiter plus de patients […] Notre approche consiste à faire du dépistage chez les individus qui présentent des facteurs de risque ou une élévation de l’ALT, mais de toute évidence, ce n’est pas très efficace. Nous devons plutôt nous tourner vers un dépistage à la grandeur de la population», poursuit le D^r Myers.

Actualisation des recommandations canadiennes

Dans ses nouvelles recommandations sur la prise en charge de l’infection par le VHC – auxquelles elle met la dernière main –, l’Association canadienne pour l’étude du foie (ACEF) préconise l’élaboration de stratégies pour reconnaître l’hépatite C, note le D^r Myers. L’ACEF souligne aussi la nécessité pour les professionnels de la santé du Canada de mieux connaître l’hépatite C afin de mieux la diagnostiquer et de mieux la traiter.

L’ACEF recommande aux médecins d’envisager un traitement antiviral chez tous les patients infectés par le VHC, à plus forte raison s’ils présentent une fibrose. Cependant, plusieurs variables peuvent influer sur le moment où l’on choisit d’amorcer le traitement et le déroulement du traitement. «Au nombre des facteurs à considérer, on compte la probabilité de réponse virologique soutenue chez un patient donné et la probabilité de progression de la maladie au fil des années; il faut donc tenir compte du fardeau de comorbidité, de l’espérance de vie, de la tolérabilité escomptée du traitement [et] des manifestations extrahépatiques qui commandent un traitement plus précoce. Évidemment, nombreux sont les patients qui craignent le risque de contagion de la maladie, ce qui pourrait aussi nous inciter à traiter plus tôt [même en présence d’une atteinte légère]», enchaîne le D^r Myers.

Améliorer la norme de traitement

Le but du traitement de l’hépatite C, c’est l’éradication du virus, que l’on définit par l’obtention – après 24 semaines de traitement – d’un taux sérique indétectable d’ARN du VHC lors d’un test dont le seuil de détection est de 10 UI/mL; c’est ce qu’il est convenu d’appeler une «réponse virale soutenue» (RVS). Une RVS est associée à un taux plus faible d’événements cliniques, dont le décès, et à la résolution de la fibrose hépatique, indique le D^r Adrian Di Bisceglie, Saint Louis University School of Medicine, Missouri.

Depuis une dizaine d’années, le traitement de référence pour l’infection par le VHC de génotype 1 repose sur l’association du schéma interféron pégylé-ribavirine (PR) et il est associé à une RVS chez environ 40 % des patients. L’arrivée d’antiviraux à action directe, dont le télaprevir et le bocéprevir, deux inhibiteurs de la protéase NS3/4A (IP), suscite un «véritable enthousiasme», affirme le D^r Di Bisceglie. Lorsqu’on les ajoute au schéma PR, ces médicaments oraux augmentent considérablement le taux de RVS, que les patients aient déjà été traités ou non. «La trithérapie marque un tournant dans la prise en charge de l’hépatite C», dit-il. Comme l’ont souligné plusieurs conférenciers, les nouveaux IP ne peuvent pas être utilisés en monothérapie dans l’hépatite C, car ils pourraient entraîner la sélection de souches résistantes.

L’essai ADVANCE sur la trithérapie

Plusieurs études de phase III ont confirmé l’efficacité de la trithérapie dans l’infection par le VHC de génotype 1. La trithérapie consiste en l’ajout d’un IP pendant une partie du traitement par le schéma PR. Si l’IP est le télaprevir, le traitement d’une durée de 12 semaines commence en même temps que le schéma PR, puis on poursuit avec 12 ou 36 semaines supplémentaires de PR selon le profil du patient (absence ou présence de cirrhose) et/ou la réponse de l’ARN du VHC au traitement. Si l’IP est le bocéprevir, on doit l’administrer pendant 24, 32 ou 44 semaines en concomitance avec le schéma PR après une période de 4 semaines de traitement par le PR seul. Douze ou 20 semaines supplémentaires de traitement par le schéma PR peuvent être nécessaires selon le profil ou la réponse du patient. 

L’essai ADVANCE (Jacobson et al. N Engl J Med 2011;364:2405-16) visait à comparer l’association télaprevir + PR avec le schéma PR seul chez 1088 patients jamais traités auparavant. L’administration du télaprevir pendant 8 ou 12 semaines a donné lieu à des taux de RVS significativement plus élevés (69 % et 75 %, respectivement), comparativement au schéma PR seul (44 %). Fait digne de mention, précise le D^r Paul Marotta, University of Western Ontario, London, nous avons même obtenu des taux de RVS d’environ 62 % chez des patients présentant une fibrose avancée ou une cirrhose (Figure 1). «C’est de loin supérieur aux résultats usuels.» Dans leur étude, Yoshida et ses collaborateurs affirment que parmi les 47 sujets canadiens de l’étude ADVANCE, on a obtenu des taux de RVS de 85 % après 12 semaines de télaprevir vs 47 % sous PR seul (résumé 319).

De même, comme le soulignent les investigateurs de l’essai SPRINT-2 (Poordad et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206) – lequel regroupait 1097 patients porteurs du VHC de génotype 1 –, le taux de RVS était supérieur dans chaque groupe bocéprevir (63 % et 66 % vs 38 % sous PR). La probabilité d’une RVS était environ deux fois plus élevée en l’absence qu’en présence de cirrhose.

Figure 1. Essai ADVANCE : Taux de RVS après 12 semaines chez les patients présentant une fibrose avancée ou une cirrhose

Traitement guidé par la réponse

«La rapidité d’obtention de l’avirémie est finalement le plus important facteur prédictif de la RVS», fait valoir le D^r Stephen Shafran, University of Alberta, Edmonton. La bithérapie est associée à une baisse graduelle de la charge virale, alors que l’ajout d’un IP entraîne une chute «abrupte», fait-il remarquer. «L’ajout d’un IP augmente considérablement l’activité antivirale.»

Figure 2. Essai ADVANCE : chute de la charge virale chez les patients jamais traités

Bien que les associations d’antifongiques puissent offrir une Dans l’essai ADVANCE, les sujets avaient au départ une charge virale de 6 log₁₀. «Après 1 ou 2 semaines de trithérapie, la charge virale avait déjà chuté de plusieurs logs, au point de devenir quasi indétectable, [ce qui a confirmé] la rapidité de la réponse par rapport à la réponse obtenue sous bithérapie», indique le D^r Marotta (Figure 2). L’élimination rapide et durable du VHC permet de raccourcir la durée d’administration du schéma PR. On parle alors de «traitement guidé par la réponse» (TGR). La possibilité d’un traitement de durée moindre est séduisante à la fois pour les patients et les médecins, affirme le D^r Myers. «Cette façon de procéder permet de diminuer l’exposition du patient aux effets indésirables, mais aussi le coût du traitement, car on sait que ces traitements coûtent cher.» 

Lors de l’essai ADVANCE, 58 % des patients avaient atteint le critère de l’avirémie après 4 et 12 semaines (c.-à-d., à la fin du traitement par le télaprevir) et ont pu ainsi recevoir un TGR. Chez ces patients, le schéma PR subséquent a été administré pendant 12 semaines, pour une durée totale de 24 semaines. Les données de l’essai ADVANCE et de l’essai subséquent ILLUMINATE (Sherman et al. N Engl J Med 2011;365:1014-24) ont confirmé qu’un traitement de durée moindre n’avait pas d’effet négatif sur le taux de RVS. Lors de l’essai SPRINT-2 sur le bocéprevir, 44 % des patients étaient admissibles au TGR, et on a obtenu chez ces patients un taux de RVS de 96 %, taux semblable à celui que l’on a obtenu chez les patients qui avaient reçu 44 semaines de trithérapie. Le TGR n’est pas recommandé chez les patients présentant une cirrhose (fibrose F4).

Patients déjà traités

La réponse antérieure d’un patient au schéma PR est révélatrice de la probabilité de réponse à l’une des nouvelles trithérapies, fait valoir le D^r Jordan Feld, University of Toronto, Ontario. Lors de l’essai REALIZE sur le télaprevir (Zeuzem et al. N Engl J Med 2011; 364: 2417-28), la RVS était significativement plus probable chez les patients qui avaient rechuté après avoir répondu à la bithérapie (86 %) que chez les patients qui y avaient répondu partiellement (57 %) ou pas du tout (31 %). Lors de l’essai RESPOND-2 sur le bocéprevir (Bacon et al. N Engl J Med 2011;354:1207-17), on a observé une RVS chez 75 % des répondeurs qui avaient rechuté et 52 % des répondeurs partiels au schéma PR; les non-répondeurs n’étaient pas évalués dans cet essai.

Dans les faits, on obtient des taux de RVS plus élevés chez les répondeurs en rechute que chez les patients jamais traités auparavant, fait remarquer le D^r Marotta, «vraisemblablement parce qu’ils ont déjà expérimenté un traitement et que, par conséquent, ils y adhèrent un peu mieux et sont préparés à la survenue d’effets indésirables ou ont toléré le traitement antérieur». Il importe néanmoins de souligner que l’on a tout de même obtenu un taux de RVS de 31 % chez les patients sous télaprevir qui n’avaient pas répondu à la bithérapie, ajoute-t-il; «ces patients n’avaient pas du tout répondu au schéma PR antérieur», insiste-t-il. Il a aussi été démontré que la trithérapie reposant sur le bocéprevir donnait lieu à un taux significativement supérieur de RVS au sein de populations déjà traitées et que les répondeurs en rechute obtenaient de meilleurs résultats que les répondeurs partiels à la bithérapie antérieure. 

La charge virale a aussi diminué de façon plus marquée chez les répondeurs en rechute, au point où l’on a pu proposer un TGR à un grand nombre d’entre eux qui n’étaient pas cirrhotiques. Lors d’un essai de phase II sur le télaprevir, un traitement de 24 semaines (dont 12 sous télaprevir) a été associé à un taux de RVS de 94 % chez 52 patients recrutés. Ce résultat se compare au taux de RVS de 95 % auquel sont parvenus les répondeurs en rechute qui ont reçu un traitement de 48 semaines dans l’essai REALIZE. De l’avis des conférenciers, les répondeurs partiels et les non-répondeurs au schéma PR ont intérêt à recevoir le traitement complet.

Chez les patients déjà traités, comme chez les patients jamais traités, la présence de fibrose atténue la réponse à l’une ou l’autre trithérapie si la réponse antérieure au schéma PR a été partielle ou nulle. Le traitement des patients cirrhotiques demeure difficile, souligne le D^r Morris Sherman, University of Toronto. D’ailleurs, on se demande en toute franchise s’il est pertinent de traiter les patients cirrhotiques qui n’ont pas répondu à un traitement antérieur, car ce sont les patients qui semblent le moins susceptibles d’obtenir une RVS. Lors de l’essai REALIZE, on a obtenu un taux de 14 % au sein de cette population, mais, prévient le D^r Sherman, il y avait peu de patients dans cette catégorie.

Comment déterminer la futilité du traitement

Les résultats d’essais cliniques réalisés à ce jour nous aident à déterminer quand conclure à un manque d’efficacité et mettre fin au traitement. Dans le cas de la trithérapie reposant sur le télaprevir, par exemple, les patients dont le taux d’ARN du VHC est >1000 UI/mL (>3 log₁₀) après 4 semaines devraient cesser tout traitement (Figure 3). «[Parmi les patients] dont la charge virale était >1000 UI/mL à 4 semaines, il n’y a pas eu une seule RVS [...] C’est donc une règle très solide», affirme le D^r Marotta. Il est parfois tentant de poursuivre le traitement si le taux d’ARN du VHC est légèrement supérieur à ce seuil, mais la règle de futilité devrait tout de même être mise en pratique. «Si la charge virale chute à près de zéro au cours de la première ou des deux premières semaines et qu’après 4 semaines, elle est à 1500 ou à 1200, force nous est de conclure qu’elle est en hausse et non en baisse.»

Figure 3. Règle de la futilité du traitement

Les effets indésirables 

Chez les patients porteurs d’une infection par le VHC et d’une cirrhose, les taux d’effets indésirables de la trithérapie sont plus élevés dans la pratique clinique que dans les essais à en juger par les données européennes, soulignent les conférenciers. 

L’anémie est un l’un des principaux effets indésirables des nouveaux IP. «Attendez-vous à une anémie et réagissez sans délai», lance le D^r Marotta. Un bilan sanguin s’impose à intervalles réguliers chez les patients qui reçoivent ces médicaments, car une baisse de 3 à 4 g du taux d’hémoglobine peut survenir très rapidement. La première mesure à prendre, c’est de diminuer la dose de ribavirine que reçoit le patient (de moitié en général, à 600 mg). Comme le rappelle le D^r Myers, il ressort de diverses données que l’on peut diminuer la dose de ribavirine jusqu’à 200 mg sans nuire au taux de RVS. «Le vieil adage selon lequel il fallait maximiser la dose de ribavirine est de moins en moins vrai quand le télaprevir entre en scène; il est au contraire important de réduire la dose pour que le patient puisse recevoir la totalité de son traitement. Par contre, il ne faut jamais réduire la dose de l’IP car on favoriserait alors l’émergence de souches résistantes», prévient le D^r Feld. Si la diminution de la dose de ribavirine ne corrige pas suffisamment l’anémie, on doit envisager d’administrer de l’érythropoïétine et des transfusions sanguines. Fait digne de mention, l’anémie est un prédicteur de la RVS, soulignent plusieurs chercheurs.

Selon les données actuelles, le télaprevir cause une éruption cutanée – le plus souvent légère ou modérée – chez environ la moitié des patients, mais on peut généralement la traiter au moyen d’antihistaminiques ou de corticostéroïdes topiques. On a observé une éruption cutanée sévère – c’est-à-dire généralisée, caractérisée par des vésicules ou des bulles et touchant les membranes muqueuses – chez 4,8 % des sujets d’études de phase II et III qui recevaient cet agent, vs 0,4 % des sujets qui recevaient le schéma PR seul. L’apparition d’une éruption cutanée sévère commande l’arrêt du traitement et la consultation d’un dermatologue. Si le problème ne disparaît pas après l’arrêt de l’IP, il peut être nécessaire d’arrêter d’abord l’administration de la ribavirine, puis celle de l’interféron pégylé, explique le D^r Feld. Les signes anorectaux tels le prurit et une sensation de brûlure – que des patients sous télaprevir ont rapportés – peuvent être traités à l’aide d’agents topiques.

Les patients sous bocéprevir se plaignent souvent de dysgueusie. De l’avis d’un hépatologue, le D^r Edward Tam, Vancouver, Colombie-Britannique, certains patients ont réussi à atténuer cet effet indésirable en prenant leur médicament avec des agrumes, une banane, du gingembre ou de l’eau de concombre.

Comme les nouveaux IP sont en grande partie métabolisés par la voie CYP3A4 du cytochrome P450, des interactions médicamenteuses sont possibles. Le médecin a d’ailleurs intérêt à discuter du risque d’interactions avec un pharmacien ou à consulter un site Web comme www.hep-druginteractions.org/ ou www.drug-interactions.com.

Résumé

À l’heure actuelle, les médecins choisissent probablement l’un ou l’autre des deux IP en fonction de facteurs posologiques, de la durée du traitement, du profil d’effets indésirables ainsi que de leur propre expérience et de leurs préférences, indique le D^r Myers. La durée moindre du traitement par le télaprevir pourrait être un avantage, fait remarquer le D^r Sherman. 

Le traitement de l’hépatite C demeure une source de difficultés au Canada, en partie parce que l’accès aux soins médicaux est souvent inadéquat et que l’adhésion au traitement est difficile. «Jusqu’à 2 % de la population souffre d’hépatite C, mais ces patients ne se présentent pas à nos cliniques. Sans cette étape, il n’y a point de salut. Si nous réussissons à amener les patients infectés à consulter, nous pourrons en guérir un grand nombre, nous permettrons au système de santé d’optimiser ses ressources et, en définitive, nous préviendrons cirrhose, transplantations et tumeurs», insiste le D^r Marotta.

La trithérapie est un pas de géant vers la guérison virologique. D’autres antiviraux en développement devraient aussi nous aider à éradiquer la maladie et à alléger son fardeau, affirme le D^r Marc Bilodeau, Université de Montréal, Québec. «L’obtention d’une RVS a un autre avantage, celui de possiblement libérer nos patients de la stigmatisation à laquelle ils sont confrontés. Un patient guéri de son hépatite C n’a plus à supporter le lourd fardeau d’une infection [...] Lorsque nous traitons cette maladie, nous avons aussi la possibilité d’améliorer l’état de santé général de ces patients [...] et certaines de nos interventions peuvent avoir des retombées positives sur la santé physique, psychologique et sociale.»