Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

FRONTIÈRES MÉDICALES - 83es Séances scientifiques 2010 de l’American Heart Association

Chicago, Illinois / 13-17 novembre 2010

Le clopidogrel exerce des effets sous-optimaux chez une minorité substantielle de patients en raison d’un polymorphisme génétique répandu qui nuit à son métabolisme. Le taux de «mauvais répondeurs» ou de «patients résistants» varie entre 5 % et 40 %, selon les caractéristiques de la population, le test de la fonction plaquettaire utilisé et les valeurs-seuils en vigueur. Lors de vastes essais multinationaux réalisés chez des victimes d’un syndrome coronarien aigu (SCA), le remplacement du clopidogrel par le ticagrelor ou le prasugrel dans une bithérapie antiplaquettaire avec l’AAS a donné lieu à d’importantes réductions du taux d’événements. On avait auparavant émis l’hypothèse selon laquelle un test de la fonction plaquettaire permettrait de repérer les mauvais répondeurs au clopidogrel pour que l’on puisse au besoin intensifier le traitement, mais un essai conçu expressément pour mettre cette stratégie à l’épreuve a donné des résultats décevants.

«Chez les patients qui présentaient une forte réactivité plaquettaire (FRP) résiduelle après l’intervention coronarienne percutanée (ICP), un traitement à forte dose par le clopidogrel d’une durée de 6 mois n’a pas réduit le risque de survenue de l’un des événements du paramètre principal mixte, à savoir la mort d’origine cardiovasculaire (CV), l’infarctus du myocarde (IM) non mortel ou la thrombose sur tuteur», souligne le D^r Matthew Price, directeur du laboratoire de cathétérisme cardiaque, Scripps Clinic, La Jolla, Californie. Cela dit, prévient-il, il ne faut pas pour autant balayer du revers de la main la possibilité d’utiliser un test de la fonction plaquettaire pour repérer les patients chez qui une FRP persiste malgré le traitement. Il faut plutôt retenir que «nos résultats n’étayent pas le passage au clopidogrel à forte dose lorsqu’un test unique de la fonction plaquettaire met une FRP en évidence chez un patient recevant la dose usuelle de clopidogrel».

Résultats de l’étude GRAVITAS : l’évaluation de la fonction plaquettaire déçoit

Les résultats de l’étude GRAVITAS (Gauging Responsiveness with A VerifyNow assay — Impact on Thrombosis and Safety trial) étaient parmi les plus attendus au congrès. Cette étude sur le clopidogrel à forte dose avait pour objectif de vérifier l’hypothèse voulant que l’on réduise le risque d’événement CV en individualisant la dose de clopidogrel d’après le résultat du test de la fonction plaquettaire chez les patients dont la réponse est sous-optimale.

Dans le cadre de cette étude, 5429 patients recevant en traitement d’entretien du clopidogrel à raison de 75 mg/jour ont été soumis à un test breveté de la fonction plaquettaire appelé VerifyNow P2Y₁₂ de 12 à 24 heures après avoir subi une ICP avec succès. Quelque 2214 patients (41 %) présentant une FRP, soit =230 PRU (P2Y₁₂ reactivity units), ont été randomisés. Les 3215 patients (59 %) non randomisés dont le nombre de PRU était <230 ont servi de témoins. Parmi les 2214 patients randomisés, 1105 ont continué de recevoir la dose usuelle de 75 1 fois/jour alors que les 1109 autres ont reçu une dose d’attaque additionnelle de 600 mg suivie d’une dose de 150 mg/jour pendant 6 mois. Tous les patients recevaient 81à 162 mg/jour d’AAS et étaient porteurs d’un tuteur pharmacoactif intracoronarien (Figure 1).

Figure 1. Répartition des patients dans l’essai GRAVITAS

Les caractéristiques initiales des sujets de l’étude, qui étaient bien appariés dans tous les groupes, étaient typiques d’une population subissant une ICP : âge moyen de 64 ans, environ 45 % de diabétiques, et environ 30 % ayant des antécédents d’IM. Les indications d’une ICP, urgente ou non, étaient une angine stable ou une ischémie dans 60 % des cas et une angine instable sans sous-décalage du segment ST dans 24 % des cas; les patients restants (16 %) avaient subi un SCA sans sus-décalage du segment ST. Le nombre moyen de tuteurs implantés était d’environ 1,7 par patient, et la longueur cumulative moyenne des tuteurs était d’environ 30 mm. Environ le tiers des sujets étaient des femmes.

Augmentation non significative du taux d’événements hémorragiques

En termes de décès CV, d’IM non mortels ou de thromboses sur tuteur (paramètre principal mixte), l’avantage du clopidogrel à forte dose par rapport au clopidogrel à la dose usuelle était à peine décelable. Le taux d’événements s’élevait à 2,3 % dans chaque groupe, et le risque relatif (HR, hazard ratio) de survenue d’un événement sous clopidogrel à forte dose était de 1,01 (p=0,98). Le pourcentage total d’événements hémorragiques selon la définition de l’essai GUSTO était légèrement plus élevé sous clopidogrel à forte dose (12,1 % vs 10,3 %; p=0,18), mais l’écart entre les deux n’était pas statistiquement significatif. Le taux d’événements hémorragiques sévères était légèrement plus faible dans le groupe clopidogrel à forte dose (1,4 % vs 2,3 %; p=0,1), mais là encore, l’écart n’a pas atteint le seuil de significativité statistique (Figure 2).

Figure 2. Paramètre principal de l’essai GRAVITAS : décès
hrombose sur tuteur

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Lorsqu’on a comparé les patients présentant une FRP qui avaient été randomisés de façon à recevoir la dose usuelle de clopidogrel avec les témoins (qui ne présentaient pas de FRP et qui recevaient la dose usuelle de clopidogrel), on a observé une incidence plus élevée de l’un des paramètres en présence d’une FRP, mais la différence n’était pas significative (2,1 % vs 1,4 %; p=0,2). Le D^r Price, qui rejette les autres théories pouvant expliquer que l’intensification de la dose n’ait pas réussi à réduire le risque d’événement thrombotique, une puissance statistique insuffisante par exemple, conclut de ces résultats que la solution réside dans un antiplaquettaire plus puissant et non sur l’intensification du traitement en fonction des résultats de l’évaluation de la fonction plaquettaire.

La D^re Jessica L. Mega, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, l’experte à qui on a demandé d’analyser les résultats de l’étude GRAVITAS lors de la séance de dernière heure, abonde dans le même sens. À son avis, les résultats pourraient tenir au fait que la FRP résiduelle chez les patients sous clopidogrel n’est tout simplement pas un marqueur modifiable d’un risque accru d’événement. Si l’étude GRAVITAS avait objectivé un avantage en faveur de l’évaluation de la fonction plaquettaire, la faisabilité de ce test avant l’ICP et son coût auraient continué de poser des problèmes d’ordre pratique. Cependant, poursuit-elle, les résultats négatifs nous amènent à conclure que pour obtenir de meilleurs résultats, on doit opter pour un nouvel antiplaquettaire plus puissant.

Données corroborantes de PLATO et de TRITON-TIMI 38

Les deux antiplaquettaires qui se sont révélés plus efficaces que le clopidogrel lors d’essais cliniques d’envergure, le ticagrelor et le prasugrel, sont – à l’instar du clopidogrel – des inhibiteurs du récepteur P2Y₁₂, voie essentielle de l’activation plaquettaire. Dans le cadre de l’essai PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes), où tous les patients en proie à un SCA qui se présentaient étaient randomisés de façon à recevoir du ticagrelor ou du clopidogrel, qu’ils subissent un traitement invasif ou non, le ticagrelor, inhibiteur réversible du récepteur P2Y12, a été associé à une diminution de 16 % (p<0,001) du risque de survenue de l’un des événements du paramètre principal mixte (décès d’origine vasculaire, IM ou AVC) par rapport au clopidogrel (Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57). Dans le cadre de l’essai TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction), qui se limitait aux sujets en proie à un SCA devant subir une ICP (Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15), le prasugrel a été associé, comparativement au clopidogrel, à une diminution de 19 % du risque de survenue du même paramètre principal mixte (p<0,0001).

Même si le prasugrel a été évalué au sein d’une population plus restreinte que le ticagrelor, on estime à en juger par les essais avec randomisation que l’efficacité plus marquée des deux agents par rapport au clopidogrel tient à un effet antiplaquettaire plus rapide et plus puissant. Lors d’études expérimentales, les deux agents ont davantage atténué l’activité plaquettaire que le clopidogrel, même en l’absence de polymorphismes génétiques qui inhibent le métabolisme du clopidogrel. Comme on pouvait s’y attendre compte tenu de l’effet antiplaquettaire plus marqué, la plus grande protection contre les événements thrombotiques sous prasugrel a été associée à une augmentation significative de 32 % (p=0,03) du risque d’hémorragie majeure. Le ticagrelor, cependant, n’a pas augmenté significativement le risque d’hémorragie majeure, toutes sévérités confondues, peut-être en raison de sa réversibilité.

Le ticagrelor réduit la mortalité de 22 %

Contrairement au prasugrel, «le ticagrelor a été associé à une réduction de 22 % [p<0,001] de la mortalité toutes causes confondues, ce qui est évidemment l’objectif visé», note le D^r Christopher Cannon, Brigham and Women’s Hospital. Même si la mortalité était un paramètre secondaire de l’essai PLATO, explique le D^r Cannon, l’aptitude du ticagrelor à diminuer le risque d’événement thrombotique sans augmentation significative des hémorragies a permis d’obtenir un ratio bénéfices:risques plus favorable que jamais.

Lors de l’essai TRITON-TIMI 38, le prasugrel n’a pas réduit la mortalité globale ni la mortalité CV, mais le ratio bénéfices:risques est demeuré favorable au prasugrel malgré le risque hémorragique accru. À la lumière des données, on a estimé que la stratégie prasugrel + AAS post-ICP permettrait de prévenir 23 IM tout en causant uniquement 6 hémorragies majeures de plus. En d’autres termes, les résultats permettent de prédire qu’il faudrait traiter 47 patients par le prasugrel plutôt que par le clopidogrel afin de prévenir la survenue d’un événement du paramètre principal, mais il faudrait traiter 167 patients pour causer une hémorragie majeure de plus. Le ratio risques:bénéfices n’était toutefois pas favorable chez les patients de 75 ans ou plus, les patients de moins de 60 kg et les patients ayant des antécédents d’AVC ou d’ischémie cérébrale transitoire. Les résultats semblent indiquer une contre-indication relative du prasugrel chez ces patients.

Lors de l’essai PLATO, on a observé peu de variabilité d’un sous-groupe à l’autre, y compris chez les patients porteurs d’un polymorphisme perte-de-fonction du gène codant pour CYP2C19 qui diminue l’efficacité du clopidogrel, précise le D^r Cannon. De plus, parmi les sujets de l’étude, 3634 patients avaient reçu, avant d’être hospitalisés, une dose d’attaque de 600 mg de clopidogrel. Lorsqu’on a comparé ces patients aux 9771 qui avaient reçu la dose d’attaque usuelle de 300 mg de clopidogrel avant d’être randomisés, l’avantage relatif du ticagrelor n’a diminué que légèrement (diminution relative de 13 % vs diminution de 17 % chez les patients ayant reçu la dose d’attaque plus faible de clopidogrel).

La réversibilité, un avantage relatif

L’aptitude du prasugrel et du ticagrelor à réduire l’incidence des événements vasculaires par rapport au clopidogrel est compatible avec une inhibition maximale plus marquée de la réactivité plaquettaire, mais l’avantage du ticagrelor au chapitre de la mortalité tient probablement à l’absence d’augmentation du risque d’hémorragie. De l’avis de la plupart des experts, c’est la réversibilité du ticagrelor qui explique probablement le découplage effet antiplaquettaire/effet hémorragique. Contrairement au clopidogrel ou au prasugrel, le ticagrelor quitte le récepteur P2Y₁₂ au terme de sa durée d’action, de sorte que la fonction plaquettaire se rétablit si le traitement prend fin. Cela pourrait expliquer la baisse de mortalité qui s’est dégagée de l’essai PLATO, car les risques relatifs d’événement thrombotique et d’événement hémorragique contribuent tous deux aux résultats.

«Le risque hémorragique est le principal désavantage de l’intensification de l’activité antiplaquettaire», souligne le D^r Deepak Bhatt, chef de la cardiologie, VA Boston Healthcare System, Harvard Medical School. Rappelant qu’il vaut mieux s’abstenir de comparer des agents d’un essai à l’autre, il précise qu’il est toutefois d’accord avec le D^r Cannon pour dire que le ticagrelor «semble effectivement associé à un profil de risque hémorragique bien différent de celui du prasugrel ou du clopidogrel à forte dose». La réversibilité de la liaison du ticagrelor au récepteur pourrait expliquer cette différence, avance-t-il. L’avantage relatif ne tient probablement pas au risque moindre d’événement hémorragique mortel, car les hémorragies mortelles sont somme toute assez rares, mais plutôt à la prévention des complications des hémorragies.

«Nous savons que les hémorragies sont sources de complications. Lorsqu’une transfusion est nécessaire, le patient se tire moins bien d’affaire, probablement pour plusieurs raisons, notamment le risque accru d’événement thrombotique lié à la réponse pro-inflammatoire à la suite d’une transfusion», fait observer le D^r Bhatt.

IPP et clopidogrel : aucune interaction observée

C’est justement en raison du risque hémorragique qu’il est urgent de déterminer si les IPP et le clopidogrel interagissent de façon marquée. Les IPP peuvent prévenir les hémorragies digestives hautes, mais, comme le clopidogrel, ils dépendent de l’isoenzyme CYP2C19 à des degrés divers pour leur métabolisme. Si plusieurs études d’observation donnent à penser que les événements thrombotiques sont plus fréquents chez les patients sous clopidogrel qui reçoivent aussi un IPP, d’autres ne laissent rien entrevoir de tel. Les résultats nouvellement publiés d’une étude prospective menée à double insu avec randomisation sous la direction du Dr Bhatt, intitulée COGENT (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial), semblent avoir réglé la question, puisque aucune interaction importante n’a été objectivée (Bhatt et al. N Engl J Med 2010;363:1909-17).

«Lors de notre étude, l’usage concomitant du clopidogrel et de [l’IPP, en l’occurrence] l’oméprazole, n’a pas augmenté le risque d’événement CV par rapport au clopidogrel seul, mais il a été associé à une réduction significative du risque d’hémorragie digestive haute avérée», souligne le Dr Bhatt. Le risque relevé précédemment dans les études d’observation pourrait tenir au fait que les patients qui recevaient un IPP étaient tout simplement davantage à risque d’événement thrombotique, dit-il.

Lors de l’essai COGENT, 3873 patients chez qui la bithérapie antiplaquettaire était indiquée ont été randomisés de façon à recevoir la bithérapie clopidogrel+AAS en association avec l’oméprazole ou la même bithérapie avec un placebo. L’association avec l’IPP a donné lieu à une réduction de 66 % (HR 0,34; IC 95% : 0,18-0,63; p<0,001) du risque relatif d’événement digestif sans incidence sur le risque relatif d’événement CV (HR 0,99; IC à 95 % : 0,68-1,44; p=0,96). Pareils résultats nous incitent donc à avoir recours aux IPP pour réduire le risque d’événement hémorragique chez les patients à risque élevé sous bithérapie antiplaquettaire.

Une nouvelle analyse de l’essai PLATO donne aussi à penser que l’utilisation d’un IPP pourrait être un marqueur du risque accru d’événement thrombotique, et non être responsable d’une interaction qui nuit à l’efficacité des antiplaquettaires. Dans le cadre de l’essai PLATO, l’utilisation d’un IPP, ou non, était consignée au dossier chez 18 601 des 18 624 patients. Parmi ces patients, 6539 (32 %) prenaient un IPP. L’utilisation d’un IPP a été associé à une tendance à la hausse du taux d’événements, que les patients aient été sous clopidogrel ou sous ticagrelor, même si le clopidogrel est le seul antiplaquettaire à concurrencer l’IPP pour le métabolisme hépatique. L’analyse multivariée, qui tenait compte des facteurs de risque, a montré que le lien entre l’usage d’un IPP et le risque accru de survenue du paramètre principal disparaissait.

«Qu’un IPP ait été utilisé ou non, le ticagrelor était plus efficace que le clopidogrel pour prévenir les événements ischémiques», affirme le D^r Shaun Goodman, St. Michael’s Hospital, Toronto, Ontario. Comme le D^r Bhatt, le D^r Goodman estime que «l’utilisation d’un IPP pourrait être un marqueur du risque accru d’événement CV, et non une cause».

Ces données ont convaincu plusieurs experts que les IPP étaient non seulement sûrs chez les patients sous antiplaquettaire, dont le clopidogrel, mais qu’ils étaient aussi indiqués pour réduire le risque d’hémorragie digestive chez un grand nombre de patients.

«Nous offrons les IPP à une proportion croissante de patients que nous estimons à risque, parce que les données révèlent qu’il est possible de prévenir les événements hémorragiques», fait remarquer le D^r Gregg Stone, professeur titulaire de médecine, Columbia University, New York. À son avis, les IPP n’augmentent pas le risque d’événement CV; au contraire, ils éliminent une source importante d’hémorragies majeures et améliorent globalement le ratio bénéfices:risques.

Résumé

Le meilleur moyen de réduire le risque d’événement thrombotique chez les victimes d’un SCA est de remplacer le clopidogrel par un antiplaquettaire plus puissant, si l’on en juge par de vastes études dans lesquelles on comparait ces traitements et par l’étude qui vient de se terminer sur l’intensification du traitement par le clopidogrel. Le risque hémorragique, cependant, demeure un facteur de confusion lorsque l’on compare ces agents quant à la protection relative qu’ils offrent contre la thrombose. La prise en charge du risque devra reposer non seulement sur le choix de l’antiplaquettaire qui exerce l’effet antithrombotique le plus marqué et qui est le moins susceptible de causer des hémorragies, mais probablement aussi sur des stratégies d’appoint, comme la gastroprotection par un IPP.