Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

31e Assemblée annuelle de l’Association des médecins hématologues et oncologues du Québec

Vaudreuil, Québec / 20-23 avril 2006

Selon le Dr Anders Österborg, professeur titulaire d’oncologie, Institut et Hôpital Karolinska, Stockholm, Suède, on constate une évolution de la biologie et de l’épidémiologie de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à lymphocytes B, la plus fréquente des leucémies de l’adulte. Ces changements commandent d’aborder la maladie sous un angle différent et d’adopter une démarche clinique plus optimiste et plus proactive en ce qui a trait au diagnostic, à l’évaluation pronostique et au traitement. «Depuis quelques années, la LLC suscite un grand intérêt en raison des données biologiques récemment mises au jour à son sujet et de nombreuses nouvelles possibilités thérapeutiques», fait-il valoir.

Jusqu’à tout récemment, on croyait que la LLC découlait presque exclusivement de l’accumulation de clones de lymphocytes B malins dans la moelle osseuse, le sang et les tissus et les organes lymphatiques. Ces clones lymphocytaires B présentaient une anomalie intrinsèque touchant la capacité d’apoptose. Au cours des dix dernières années, de nouvelles données ont révélé que la LLC dérive de lymphocytes B ayant déjà été au contact de l’antigène qui sont non seulement caractérisés par un défaut d’apoptose, mais également influencés par divers signaux de régulation provenant des cellules de voisinage dans le microenvironnement médullaire. De plus, les cellules de LLC semblent montrer une plus grande capacité de prolifération qu’on ne l’avait d’abord supposé. Chez de nombreux patients, les clones lymphocytaires présentent des réarrangements génétiques identiques des chaînes lourdes des immunoglobulines, ce qui évoque l’existence d’un ou de plusieurs antigènes communs dont l’identification reste à l’heure actuelle très partielle. Cela dit, il est depuis longtemps reconnu que l’évolution clinique de la maladie peut largement varier d’un patient à l’autre. On croit que cette hétérogénéité tient en partie à des différences dans la maturation et l’activation des lymphocytes B, le profil génétique et les mutations des gènes codant pour la région variable des chaînes lourdes (VH) des immunoglobulines. Ces découvertes sur le processus pathologique recèlent d’importantes retombées pour les stratégies de traitement actuelles et futures, indique le Dr Österborg.

La LLC a longtemps été perçue comme une maladie relativement bénigne et indolente touchant surtout le sujet âgé et pour laquelle il était raisonnable de différer le traitement jusqu’à ce qu’il y ait progression de la maladie. Toutefois, entre 20 et 30 % des cas de LLC surviennent chez des sujets ayant moins de 55 ans, et l’incidence dans ce groupe d’âge est en hausse. Chez les adultes jeunes, le diagnostic est plus dévastateur, et un traitement agressif pourrait être plus approprié. De plus, la survie globale après l’échec de traitements standard (par exemple, au moyen d’agents alkylants et de la fludarabine) est souvent inférieure à un an. «Il y a un besoin médical urgent de faire quelque chose pour ces patients qui ne répondent pas au traitement standard», de souligner le Dr Österborg.

Contribution des nouveaux facteurs pronostiques

On a généralement recours aux systèmes de classification par stades cliniques, aux schémas pathologiques et à d’autres facteurs (Tableau 1) pour guider la décision de mise en route d’un traitement de la LLC, mais la plupart de ces outils ne permettent pas de prédire l’évolution clinique individuelle de la maladie lorsque celle-ci en est encore aux tout premiers stades. Les nouveaux marqueurs biologiques améliorent la détermination du stade clinique en permettant une classification plus précoce du pronostic et de l’évolution probable de la maladie, et viennent renforcer le concept de la prise de décision thérapeutique adaptée au risque, indique le Dr Österborg. Certains de ces facteurs biologiques pourraient également représenter des cibles moléculaires éventuelles en thérapeutique, ajoute-t-il.

Tableau 1. Facteurs pronostiques actuels et proposés

Plusieurs groupes de recherche ont montré que le profil mutationnel des gènes VH exprimés par les lymphocytes leucémiques est un indicateur pronostique fiable. La LLC à gènes mutés – définie comme une forme de la maladie qui inclut des cellules leucémiques présentant au moins 2 % de mutations des gènes VH comparativement aux gènes correspondants de la lignée germinale – est associée à une médiane de survie beaucoup plus longue que dans le cas de phénotypes cellulaires non mutés, explique le Dr Österborg. Par exemple, lors de l’étude menée par Hamblin et al. (Blood 1999;94[6]:1848-54), la médiane de survie chez les patients atteints d’une LLC à gènes mutés était de 293 mois, comparativement à 117 mois chez les patients atteints d’une LLC à gènes non mutés. «Il s’agit, à mon sens, d’une différence non seulement significative mais qui a aussi une portée clinique, ce qui laisse à penser qu’ils [les patients atteints de la forme non mutée de LLC] représentent peut-être un groupe pour lequel nous devons examiner de plus près comment nous pourrions intervenir», fait valoir le Dr Österborg.

Comme l’analyse des mutations est longue à réaliser et coûteuse, les investigateurs continuent d’évaluer d’autres facteurs biologiques potentiels qui – conjointement ou séparément – pourraient fournir une information pronostique similaire. Parmi les pistes explorées, un test relativement simple qui enthousiasme les hématopathologistes est l’analyse par cytométrie en flux de l’expression de ZAP-70 (zeta chain-associated protein de 70 kDa), protéine intracellulaire qui diffuse des signaux d’activation et n’est pas exprimée par les lymphocytes B normaux. La protéine ZAP-70 est généralement associée à un phénotype cellulaire non muté, et les patients qui expriment la protéine ZAP-70 ont un pronostic plus sombre que ceux qui ne l’expriment pas (Orchard et al. Lancet 2004; 363[9403]:105-11). Certaines données récentes portent à croire que l’analyse de l’expression de la protéine ZAP-70 pourrait même constituer un indicateur pronostique plus puissant que l’analyse des mutations. Néanmoins, on pense généralement qu’il est trop tôt pour tabler sur ce test à titre de marqueur pronostique en dehors du contexte de la recherche, prévient le Dr Österborg. «Des problèmes subsistent sur le plan de la reproductibilité. Le test reste à être standardisé et validé entre les différents laboratoires d’hématopathologie.»

L’étude cytogénétique fournit elle aussi des indications pronostiques utiles. Parmi les lésions génétiques mises en évidence à ce jour, les plus pertinentes sont probablement les délétions 11q ou 17p, qui portent sur des chromosomes entrant en jeu dans la régulation de l’apoptose et la résistance à la chimiothérapie. Ces aberrations génétiques semblent également corrélées avec la forme non mutée de LLC et un mauvais pronostic (Dohner et al. New Engl J Med 2000;343[26]:1910-6). «[Les patients présentant ces délétions] ont connu une évolution bien plus défavorable [que ceux] qui étaient porteurs de toutes les autres anomalies cytogénétiquess. C’est la première fois que nous observons un élément qui peut influencer la prise de décision clinique, parce que nous savons d’autre part, à la lumière des résultats d’essais cliniques récents, que ces patients ont une réponse très médiocre au chlorambucil, pas très bonne à la fludarabine, mais apparemment meilleure au traitement par l’anticorps anti-CD52», affirme le Dr Österborg.

D’autres informations sur le pronostic de la LLC se sont dégagées d’études sur la longueur des télomères, l’activité de la télomérase et le sous-typage de la famille de gènes VH, ajoute-t-il.

Traitement de première et de deuxième intention

Une fois prise la décision d’amorcer un traitement cytotoxique, de nombreuses considérations pratiques peuvent aider à guider le choix du traitement. De l’avis du Dr Österborg, le chlorambucil demeure l’agent de prédilection pour le traitement de première intention des patients âgés chez qui le soulagement des symptômes est un objectif raisonnable. L’association de la fludarabine et du cyclophosphamide (FC) apparaît comme le traitement standard de première intention chez les patients jeunes ou les patients dont la maladie est plus avancée (p. ex. atteints d’anémie ou de thrombocytopénie). Deux essais comparatifs prospectifs randomisés (Eichhorst et al. Blood 2006;107[3]:885-91; Catovsky et al. Congrès 2005 de l’American Society of Hematology; résumé 716) ont maintenant établi que cette association autorise des taux plus élevés de réponse complète (RC) et de réponse globale que la fludarabine en monothérapie. Le schéma FC a été associé à une prolongation de la survie sans progression (48 mois vs 20 mois) ainsi qu’à une réduction du risque d’hémolyse auto-immune. L’utilisation de l’association permettait également d’administrer la fludarabine selon un schéma de trois jours par cycle de traitement au lieu de cinq, ce qui peut se traduire par des coûts de traitement moindres, de faire observer le Dr Österborg.

En Europe, c’est maintenant une pratique courante d’administrer l’alemtuzumab, anticorps monoclonal dirigé contre la protéine de surface CD52, lorsque la chimiothérapie échoue. Selon les résultats de plusieurs études dont a fait état le Dr Österborg, le taux de réponse à l’alemtuzumab utilisé seul chez des patients atteints d’une LLC avancée se situait entre 33 % et près de 50 %, et la durée de la réponse, entre huit et 12 mois. Au cours de l’essai pivot mené sur cet agent (Keating et al. Blood 2002; 99[10]:3554-61), la survie des répondeurs correspondait approximativement au double de celle de la population en intention de traiter (IT) et au triple de celle des témoins historiques (Figure 1). Dans une étude de phase II au cours de laquelle l’alemtuzumab était employé en première intention, plus de 80 % des patients ont obtenu une rémission (Lundin et al. Blood 2002; 100:[3]768-73). «[Si l’utilisation de l’alemtuzumab pour le traitement de la LLC en première intention] n’est pas encore une stratégie admise en dehors des essais cliniques, ces données montrent cependant que, dans le contexte d’études, nous devrions peut-être faire avancer cet agent, actuellement en queue de liste dans les intentions d’utilisation, au deuxième ou au premier rang, en particulier s’il est employé en association avec d’autres agents», fait valoir le Dr Österborg.

Figure 1. Essa
umab : survie globale

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L’immunosuppression causée par le traitement par l’anticorps anti-CD52 est un sujet de préoccupation majeur. L’alemtuzumab produit une suppression durable des cellules CD4 et CD8 (Lundin et al. Leukemia 2004;18[3]:484-90). «C’est pourquoi il est primordial que tous les patients reçoivent un traitement antiviral et antibiotique prophylactique», insiste le Dr Österborg. Le schéma prophylactique actuellement recommandé consiste à administrer l’acyclovir et le cotrimoxazole durant six mois après le traitement par l’alemtuzumab (aucune prophylaxie antifongique n’est recommandée). La réactivation clinique du cytomégalovirus (CMV) est considérée comme le risque le plus important de l’immunosuppression liée à l’alemtuzumab. «Devant un patient qui présente une fébricule, une élévation du taux de protéine C réactive et de la fatigue, nous procédons immédiatement à un dépistage du CMV par PCR [réaction en chaîne de la polymérase] afin de vérifier s’il y réactivation du virus. Si le résultat est positif, nous [interrompons l’alemtuzumab et] instaurons un traitement par le ganciclovir sur-le-champ. Il est possible de recommencer à administrer l’alemtuzumab après chez la plupart des patients», poursuit-il.

La tolérabilité de l’alemtuzumab administré par voie intraveineuse peut aussi faire problème. Selon le Dr Österborg, la tolérabilité peut être considérablement améliorée si l’agent est administré par voie sous-cutanée plutôt qu’en injection intraveineuse. (Pour l’heure, cette pratique n’est officiellement recommandée que dans les cas où l’accès veineux pose problème.) «Administré par voie intraveineuse, l’alemtuzumab provoque des frissons chez près de 80 % des patients de même que des éruptions cutanées, des nausées ou des vomissements chez une proportion élevée de ceux-ci. Il a été démontré que l’alemtuzumab est à près aussi efficace lorsqu’il est administré par voie sous-cutanée et qu’il n’entraîne pratiquement pas de réactions aux premières doses.» L’injection sous-cutanée peut provoquer des réactions cutanées locales, mais elles sont habituellement transitoires et nécessitent rarement l’interruption du traitement chez les patients auparavant traités par chimiothérapie.

Points d’intérêt clinique sur l’utilisation

Il est ressorti une observation importante des essais antérieurs sur l’alemtuzumab, à savoir qu’un bon indice fonctionnel est associé à de plus fortes chances de réponse et à une plus faible probabilité de problèmes de toxicité et de tolérabilité, fait observer le Dr Österborg. Nombre de cliniciens ont tendance à différer le traitement par l’anticorps monoclonal par crainte de ses effets toxiques, note-t-il, et choisissent, malgré des résultats jusque-là médiocres, d’administrer un autre cycle de chimiothérapie. «Il faut se rappeler que, du moment que la fludarabine nous semble avoir perdu son efficacité, il est temps de passer au traitement par l’anticorps — de manière à traiter le patient alors qu’il est encore relativement en forme.»

Certains sous-groupes de patients sont plus susceptibles de répondre à l’anticorps monoclonal qu’à d’autres agents, et l’objectif thérapeutique individuel peut aussi jouer un rôle dans le choix du traitement. «Il semble assez clair, d’après un certain nombre d’essais récents, que les patients présentant une délétion 17p – qui, généralement, répondent plutôt mal à la fludarabine et ont un mauvais pronostic – répondent bien à l’alemtuzumab. Il s’agit donc d’un sous-groupe pour lequel nous devrions, à mon avis, envisager de cibler l’antigène CD52 assez précocement», soutient-il.

Lors des premiers essais menés sur cet anticorps monoclonal dans le traitement des lymphomes indolents, les taux de réponse étaient seulement d’à peu près 14 %. Cependant, malgré une extension progressive des adénopathies, un grand nombre de ces patients ont obtenu une rémission de la maladie dans le sang et la moelle osseuse. Selon le Dr Österborg, «notre expérience donne à penser que, si un patient atteint de LLC présente des adénopathies volumineuses et que l’un des objectifs majeurs du traitement est d’en réduire le volume, l’alemtuzumab n’apparaît pas dans ce cas comme une très bonne option. Toutefois, si la rémission médullaire est importante chez un patient qui présente des adénopathies relativement volumineuses, alors cet agent demeure l’une des options à envisager.» L’anticorps monoclonal pourrait également être bénéfique chez les patients qui présentent une myélosuppression sévère résultant d’une infiltration médullaire massive ou d’une chimiothérapie antérieure, et ses effets immunosuppresseurs pourraient être utiles dans les cas d’anémie hémolytique auto-immune ou de thrombocytopénie auto-immune, ajoute-t-il (Lundin et al. Med Oncol 2006; 23[1]:137-40).

Élimination de la maladie résiduelle minime

Certaines données indiquent que le recours au traitement par des anticorps en général serait le plus pertinent dans les cas de faible volume tumoral. Cette notion pourrait également s’appliquer à la LLC : l’élimination de la maladie résiduelle minime (MRM) pourrait se révéler un objectif approprié du traitement par l’anticorps monoclonal s’il peut être démontré que ce traitement confère un avantage sur le plan de la survie, affirme le Dr Österborg. «Il ressort d’un certain nombre d’essais que, plus la qualité de la rémission de la LLC est élevée, plus cela est favorable pour la survie globale.» Des investigateurs du Royaume-Uni ont récemment démontré, à l’issue d’une analyse rétrospective regroupant 91 patients traités par l’alemtuzumab, que l’élimination de la MRM était associée à une prolongation de la survie par rapport à ce qui était observé lorsqu’elle n’avait pu être éradiquée (Moreton et al. J Clin Oncol 2005;23[13]: 2971-9). Cette constatation est corroborée par les résultats d’un petit essai prospectif, au cours duquel l’anticorps monoclonal était administré immédiatement après la fludarabine (Wendtner et al. Leukemia 2004;[6]:1093-101). Malheureusement, des problèmes de toxicité sont survenus lors de cet essai allemand, en raison peut-être de l’absence de période de sevrage thérapeutique adéquate avant la mise en route du traitement par l’anticorps monoclonal ou de l’utilisation d’une dose élevée. Les investigateurs ont néanmoins constaté que le délai d’échec du traitement était significativement plus long dans le groupe expérimental que dans le groupe témoin. Il y a lieu de réaliser d’autres études dans lesquelles les schémas de traitement et la posologie seraient soigneusement établis, pense le Dr Österborg.

Traitements d’association dans la LLC

Il est logique d’associer la chimiothérapie classique et l’administration d’un anticorps pour traiter la LLC si l’on aspire à une rémission moléculaire durable, affirme le Dr Österborg. L’efficacité du traitement d’association peut découler à la fois d’effets synergiques et de la possibilité que l’alemtuzumab sensibilise les cellules tumorales à la chimiothérapie. Cela dit, les données dont on dispose sur les effets de telles associations proviennent pour la plupart d’études non randomisées ou réalisées dans un seul centre. Selon les données portant sur 177 patients souffrant d’une LLC en rechute, le schéma associant la fludarabine, le cyclophosphamide et le rituximab (FCR) a autorisé un taux de réponse globale de 73 %, mais s’est révélé moins efficace chez les sujets porteurs d’anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic (Wierda et al. JCO 2005;23[18]:4070-8); employé en première intention au cours d’une étude non comparative, le même schéma a été associé à un taux de RC de 70 % (Keating et al. JCO 2005; 23[18]:4079-88). Ces données seront peut-être corroborées par les résultats d’une vaste étude prospective randomisée qui a récemment pris fin et dont l’objectif était de comparer les schémas FCR et FC dans le traitement de première intention; les résultats de cette étude devraient être publiés sous peu.

Un groupe de chercheurs a déterminé que l’administration concomitante de fludarabine et de rituximab est plus efficace que leur administration séquentielle (fludarabine suivie du rituximab), comme en témoignent les taux de réponse globale de 90 % et de 77 % respectivement obtenus, ainsi que les taux de RC, s’établissant à 47 % et à 28 %, respectivement; le schéma concomitant conférait également un avantage sur le plan de la survie en comparaison de la fludarabine seule (Byrd et al. Blood 2003;101[1]:6-14, et Byrd et al. Blood 2005;105[1]:49-53). Dans le cadre d’une étude de phase II, l’association de la fludarabine et de l’alemtuzumab, s’est révélée sûre et efficace. Ce schéma a autorisé un taux de réponse globale de 83 % et un taux de RC de 30 %, et le délai global d’échec du traitement était de 13 mois. Une réactivation infraclinique du CMV a été décelée chez deux des 36 participants. (Elter et al. JCO 2005;23:7024-31). Les investigateurs ont maintenant entrepris une évaluation comparative de cette association et de la fludarabine seule. Un vaste essai international de phase III sur la question est également en cours; cet essai vise à comparer le schéma FC au schéma FC plus alemtuzumab comme traitement de première intention chez des patients âgés de moins de 65 ans formant un groupe à risque élevé en raison de la présence d’une forme non mutée de la maladie ou d’anomalies cytogénétiques défavorables. «Il sera très intéressant de voir si l’alemtuzumab apportera un avantage appréciable dans cette situation», note le Dr Österborg.

Bien que des données plus probantes sur ces associations médicamenteuses soient attendues, l’évaluation de nouveaux paramètres pronostiques — en particulier, l’analyse du profil mutationnel et des anomalies cytogénétiques — et le recours à temps à des thérapeutiques éprouvées peuvent aider les cliniciens à optimiser le moment de l’instauration du traitement et son issue chez les patients atteints de LLC.