Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

16e Congrès européen sur la microbiologie clinique et les maladies infectieuses

Nice, France / 1er-4 avril 2006

Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) compte parmi les agents pathogènes les plus importants en milieu hospitalier. Il donne lieu à des infections nosocomiales sévères, notamment des infections compliquées de la peau et des tissus mous, des pneumonies nosocomiales et des infections liées aux cathéters. En l’absence de mesures strictes pour combattre les infections, SARM se transmet facilement d’un patient à l’autre, expliquent le Dr Gary French, professeur titulaire de microbiologie, Kings College, Londres, Royaume-Uni, et le Dr Kamal Itani, professeur titulaire de chirurgie, Boston University, Massachusetts. Il est difficile de limiter la transmission, même dans des conditions idéales, parce que les transferts fréquents d’une unité à l’autre et d’un hôpital à l’autre ramènent constamment des germes résistants. Les taux de prévalence varient énormément de pays en pays, voire d’hôpital en hôpital. Néanmoins, ils ne cessent de grimper; aux États-Unis, dans les pays de l’Europe méridionale, en Irlande et au Royaume-Uni, les taux sont élevés, du moins en comparaison avec les pays scandinaves où les taux de SARM sont parmi les plus faibles au monde.

Au Canada, les taux de prévalence se situent entre 5 % et 20 % et sont généralement plus élevés dans les grandes métropoles, quoique pas nécessairement plus élevés dans les grands hôpitaux universitaires. Les raisons qui expliquent la prévalence à la hausse des micro-organismes résistants à la méthicilline sont probablement multiples et complexes, mais certaines données semblent indiquer que la surutilisation des fluoroquinolones favorise l’apparition de SARM.

Les entérocoques résistants à la vancomycine (ERV) sont aussi à l’origine d’infections nosocomiales importantes. Sur le plan des grands défis cliniques en infectiologie, ils viennent au deuxième rang, derrière SARM. Nombreux sont ceux qui soupçonnent que l’utilisation répandue des céphalosporines de troisième génération sélectionne des entérocoques qui deviennent résistants à la vancomycine.

Les bactéries gram-négatives peuvent devenir résistantes plus facilement que les bactéries gram-positives et elles sont davantage ubiquistes, note le Dr Timothy Walsh, chargé de cours en microbiologie médicale, University of Bristol, Royaume-Uni. Il n’est donc pas étonnant que la multirésistance des bactéries gram-négatives, surtout de celles du genre Acinetobacter que l’on appelle maintenant les «superbactéries» de l’heure, soit constamment à la hausse depuis 10 ans, car la résistance aux carbapénèmes est croissante et la mortalité imputable à ces infections est élevée. Des proportions croissantes de Pseudomonas aeruginosa et de micro-organismes producteurs de bêta-lactamases à spectre élargi (BLSE), dont les bactéries du genre Enterobacter (E. coli) et Klebsiella pneumoniae, deviennent résistantes à de multiples antibiotiques.

«Peut-être en raison de la facilité des déplacements internationaux, la résistance des bactéries gram-négatives aux antimicrobiens doit être considérée comme un problème mondial, prévient le Dr Walsh. Il est aussi probable que le phénomène des résistances s’amplifie, d’où le besoin impérieux de nouvelles molécules innovatrices pour combattre les germes gram-négatifs résistants.» Les facteurs qui contribuent à l’antibiorésistance et à la propagation des infections dans les hôpitaux sont prévisibles. Ce sont notamment la morbidité plus sévère des patients hospitalisés, les nouveaux appareils et les nouvelles interventions pratiquées, des mesures inefficaces de lutte contre les infections et les modalités de l’isolement.

Il ne fait toutefois aucun doute que l’utilisation accrue des antimicrobiens à titre prophylactique, la polyantibiothérapie et l’usage fréquent d’antimicrobiens à l’unité des soins intensifs alimentent la menace grandissante que représente l’antibiorésistance dans tous les hôpitaux du monde. C’est donc dire que l’utilisation judicieuse des antibiotiques peut aider à contrer l’apparition de souches résistantes, car lorsque la résistance est établie, elle ne recule que très lentement, voire pas du tout. Comme le souligne le Dr Mark Wilcox, professeur titulaire de microbiologie médicale, University of Leeds, Royaume-Uni, les médecins doivent nettement privilégier la monothérapie plutôt que les associations d’antibiotiques, car rien ne prouve que deux antibiotiques donnent de meilleurs résultats qu’un seul, même dans les infections les plus critiques. Il ressort aussi de certaines données que les échecs cliniques sont plus courants chez les patients qui reçoivent un traitement d’association, à tout le moins dans les études où l’on compare différentes bêta-lactamines, note-t-il. «Une première antibiothérapie inappropriée est aussi associée à de moins bons résultats», fait remarquer le Dr Wilcox. En effet, toutes les études montrent qu’essentiellement, la mortalité double si le premier traitement antimicrobien prescrit ne convient pas.

Plusieurs études ont aussi démontré que la rotation des antimicrobiens ne modifie pas de manière significative la fréquence des infections à germes gram-négatifs résistants, «de sorte que l’on devrait mélanger les antimicrobiens; plus les options sont nombreuses, mieux c’est, parce que nous réduisons ainsi la pression sélective pour des souches résistantes que la rotation peut causer», explique le Dr Wilcox.

Le Dr David Jay Weber, professeur titulaire de médecine, de pédiatrie et d’épidémiologie, University of North Carolina, Chapel Hill, a rappelé à l’auditoire qu’une bonne hygiène des mains, de préférence avec des produits non additionnés d’eau, la surveillance et les précautions en cas de contact – y compris le port de gants lorsqu’on entre dans une chambre d’hôpital, le port d’une chemise d’hôpital pour les contacts étroits avec le patient ou son environnement et l’aseptisation des lieux – sont toutes des mesures qui peuvent aider à combattre les infections et qui diminuent la probabilité de transmission des agents pathogènes nosocomiaux aux autres patients.

Souches résistantes ciblées

La plupart des antimicrobiens actuellement en développement sont conçus pour cibler les infections à germes gram-positifs résistants, précise le Dr Jean Carlet, chef de département, Service de réanimation polyvalente, Fondation Hôpital Saint-Joseph, Paris, France. Cependant, de nombreuses études in vitro et plusieurs études pivots in vivo présentées durant les séances scientifiques indiquent que la tigécycline, premier représentant des glycylcyclines, exerce une excellente activité contre un vaste éventail de micro-organismes gram-positifs et gram-négatifs, y compris des agents pathogènes multirésistants et atypiques.

Les résultats in vitro montrent que la tigécycline pourrait être utilisée pour traiter un grand nombre d’infections nosocomiales graves, estiment des chercheurs affiliés aux International Health Management Associates, Schaumburg, Illinois. Voici en bref la performance de cette glycylcycline :

• Elle a inhibé 96 % de toutes les souches étudiées de la famille des Enterobacteriaceae.

• Sa CMI90 est de 1 mcg/mL contre toutes les Enterobacteriaceae, ce qui la rend équivalente à l’imipénem et au céfépime, et elle est huit à 64 fois plus faible que celle des autres antimicrobiens de comparaison.

• Elle exerce une activité in vitro puissante contre de nombreux phénotypes résistants des Enterobacteriaceae.

• Elle a inhibé 99 % de toutes les souches d’E. coli productrices de BLSE, 90 % des souches de K. pneumoniae et 92 % des souches de K. oxytoca.

• De tous les antimicrobiens à large spectre évalués, elle avait la CMI90 la plus faible contre A. baumannii.

• Elle a inhibé la croissance de 99 % de toutes les souches de S. aureus en exerçant une activité comparable à celles du linézolide et de la vancomycine.

• Elle a exercé contre SARM une activité comparable à celles du linézolide et de la vancomycine et une activité plus marquée que celles de la lévofloxacine, de l’imipénem et des bêta-lactamines.

• Elle a exercé une activité in vitro puissante contre les ERV et inhibé 100 % des souches à une CMI90 £0,25 mcg/mL.

• Sa CMI90 est significativement plus faible contre E. faecium résistant à la vancomycine que celle du linézolide.

• De tous les agents étudiés, elle avait la plus faible CMI90 contre toutes les souches d’Acinetobacter (huit à 64 fois plus faible que celles de l’imipénem, de la lévofloxacine et du céfépime).

• Elle a inhibé >97 % de toutes les souches multirésistantes d’Acinetobacter.

• Elle est demeurée hautement active contre la plupart des isolats résistants aux tétracyclines.

• Elle a exercé une activité minime contre les bactéries du genre Proteus et P. aeruginosa.

Infections compliquées

Les résultats prometteurs des tests in vitro pourraient se matérialiser dans le traitement des infections abdominales compliquées et des infections compliquées de la peau et des tissus mous, situations où la tigécycline pourrait être utilisée en monothérapie. La Dre Evelyn Ellis-Grosse, Collegeville, Pennsylvanie, a expliqué que les données présentées sur la glycylcycline et les agents de comparaison actifs provenaient de quatre études de phase III sur les infections compliquées de la peau et des tissus mous ou les infections abdominales compliquées. Les patients qui souffraient d’une infection cutanée compliquée recevaient soit la tigécycline par voie intraveineuse (i.v.), d’abord à une dose d’attaque de 100 mg, puis à raison de 50 mg aux 12 heures, soit l’association vancomycine/aztréonam i.v. à raison de 1 g/2 g aux 12 heures, pendant un maximum de 14 jours. Les patients souffrant d’une infection abdominale recevaient soit la même dose de tigécycline, soit l’imipénem/cilastatine i.v. à une dose de 200 à 500 mg (déterminée d’après le poids corporel et la clairance de la créatinine calculée) aux six heures, pendant un maximum de 14 jours.

Chez les patients atteints d’une infection cutanée, les taux de guérison clinique à la visite de confirmation de la guérison chez tous les patients cliniquement évaluables étaient de 86,5 % dans le groupe monothérapie et de 88,6 % dans le groupe traitement d’association. Chez les patients cliniquement évaluables qui présentaient une bactériémie au départ, les taux de guérison clinique se chiffraient respectivement à 82,6 % et à 87,5 % dans les cohortes monothérapie et traitement d’association. Dans le traitement des infections abdominales, les taux de guérison clinique compilés à la visite de confirmation de la guérison étaient de 86,1 % et de 86,3 %, respectivement. Chez les patients qui présentaient une bactériémie au départ et qui étaient évaluables sur le plan microbiologique, les taux de guérison clinique étaient similaires : 82,5 % dans le groupe tigécycline vs 80 % dans le groupe imipénem/cilastatine.

Les nausées et les vomissements étaient plus fréquents chez les patients qui recevaient la monothérapie que chez ceux qui recevaient le traitement d’association, mais les deux groupes des études sur les infections de la peau étaient comparables quant aux autres effets indésirables et aux taux d’abandon. «Aucune souche n’est devenue résistante à la tigécycline pendant le traitement, d’ajouter les investigateurs, et les résultats étayent l’hypothèse voulant que la tigécycline puisse jouer un rôle important dans le traitement empirique de ces patients bactériémiques hospitalisés.»

Présentant les résultats des études européennes sur le traitement des infections abdominales compliquées, le Dr R. Maroko, Collegeville, a corroboré les résultats de l’analyse combinée des résultats des quatre études. «La quasi-totalité des infections abdominales sont causées par de multiples micro-organismes provenant de la flore intestinale, c’est-à-dire les bactéries aérobies et les bactéries anaérobies facultatives et obligatoires, et les Enterobacteriaceae [p. ex., Escherichia coli, K. pneumoniae], les entérocoques et Bacteroides fragillis sont les germes isolés le plus souvent, fait-il observer. Un traitement antimicrobien inapproprié peut retarder la résolution clinique de l’infection, prolonger la durée du séjour à l’hôpital et augmenter le risque de mortalité.»

L’objectif premier de ces deux études était de démontrer la non-infériorité de la tigécycline par rapport à l’imipénem/cilastatine dans le traitement des infections abdominales compliquées chez les patients hospitalisés. Les protocoles de ces études étaient les mêmes que ceux des quatre études incluses dans l’analyse combinée. Dans leur analyse en intention de traiter modifiée, les investigateurs ont rapporté que le dernier jour du traitement, la guérison avait été obtenue chez 91,4 % des sujets du groupe monothérapie vs 90,2 % des sujets du groupe traitement d’association. On a déterminé que le traitement avait échoué chez environ 7,8 % des patients du premier groupe vs 9 % des patients du groupe de comparaison. Par ailleurs, il était impossible de déterminer l’issue du traitement chez une minorité de patients dans chaque groupe de traitement. L’incidence des nausées et des vomissements était légèrement plus élevée dans le premier groupe, mais les taux étaient tout de même faibles. «Cette analyse multinationale d’envergure de plusieurs études montre que la tigécycline est une option sûre et bien tolérée pour le traitement des infections abdominales compliquées chez les patients hospitalisés et qu’elle est non inférieure à l’association imipénem/cilastatine», de conclure les investigateurs.

Les chercheurs européens sont parvenus à une conclusion similaire après avoir évalué la tigécycline et l’association vancomycine/aztréonam dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous. «Le paramètre principal d’évaluation de l’efficacité était le résultat observé à la visite de confirmation de la guérison qui avait lieu 12 à 92 jours après la dernière dose», font valoir les chercheurs sous la direction de la Dre Nathalie Dartois, Paris. La guérison se définissait comme la résolution des signes et des symptômes au point où aucune antibiothérapie supplémentaire n’était nécessaire. Selon l’analyse en intention de traiter modifiée, la guérison a été obtenue chez 84,1% des sujets du groupe monothérapie vs 88,2 % des sujets du groupe traitement d’association. Le pourcentage d’échecs était identique dans les deux groupes (9 % dans chaque groupe de traitement), et l’issue était impossible à déterminer chez un pourcentage à peu près égal de patients (2 %) dans les deux groupes.

Les nausées étaient significativement plus fréquentes dans le groupe glycylcycline (17 % vs 3,2 % dans le groupe de comparaison), mais il reste que le profil d’effets indésirables était minime dans les deux groupes et essentiellement comparable. Les chercheurs précisent que les interruptions et les abandons, en grande partie imputables aux nausées et aux vomissements, ont été somme toute peu fréquents chez les patients recevant la monothérapie et que, globalement, les taux d’abandon étaient comparables chez les patients recevant la glycylcycline et les patients recevant le traitement de comparaison. «Cette analyse montre que, sur le plan de l’efficacité clinique, la tigécycline administrée en monothérapie à raison de 50 mg et perfusée aux 12 heures [après une dose d’attaque de 100 mg] est non inférieure au schéma d’association vancomycine/aztréonam administré à raison de 1g/2g et perfusé aux 12 heures chez des patients hospitalisés souffrant d’infections compliquées de la peau et des tissus mous, concluent les investigateurs.

Questions et réponses

Les questions et les réponses qui suivent sont tirées d’un entretien avec le Dr Daryl Hoban, professeur titulaire de microbiologie médicale et d’infectiologie, University of Manitoba, et microbiologiste clinicien, Services diagnostiques du Manitoba, Health Sciences Centre, Winnipeg. Q : Selon le groupe irlandais [Oza et al. Résumé 1011], il semble que les infections à SARM soient associées à un risque de mortalité plus élevé que les infections à SASM [S. aureus sensible à la méthicilline]. Y a-t-il une différence entre SARM et SASM qui puisse expliquer pareil phénomène?

R : En général, SARM n’est pas plus virulent que SASM et ne comporte donc pas de facteurs de virulence supplémentaires. Par contre, lorsqu’un patient hospitalisé contracte une infection à SARM, il faut généralement le traiter plus longtemps; il a besoin d’un traitement puissant et doit invariablement séjourner plus longtemps à l’hôpital. Malheureusement, plus le séjour à l’hôpital est long, plus le risque de morbi-mortalité augmente, de sorte que la durée du séjour à l’hôpital est un énorme facteur de risque d’une issue médiocre et d’un risque accru d’infection à SARM. Les patients qui sont admis à l’hôpital sont aussi plus à risque d’effets indésirables – ils sont généralement plus vieux et plus malades – et ils ont probablement déjà reçu une antibiothérapie. Ainsi, quand un patient est hospitalisé, il risque de contracter une infection causée par les agents pathogènes nosocomiaux, qui sont pour la plupart des agents pathogènes résistants.

Q : Quels sont les agents que nous utilisons actuellement pour traiter les infections à SARM et dans quelle mesure sont-ils actifs?

R : Les agents que l’on utilise principalement pour traiter les infections à SARM sont presque toujours des agents administrés par voie parentérale comme le linézolide, la daptomycine, la vancomycine et des composés apparentés. En fait, la vancomycine s’administre aussi par voie orale. Cela dit, ce sont tous des agents que nous avons intérêt à ne pas utiliser trop souvent, car ils sont coûteux, difficiles à administrer dans certains cas, sans compter qu’ils entraînent certains effets indésirables. Nous les utilisons uniquement en cas de problème réel à l’hôpital. Du point de vue de la santé publique, nous devons garder les taux de SARM aussi bas que possible afin de ne pas avoir à nous servir de ces agents plus puissants.

Q : Quelle est votre perception de la tigécycline en tant que nouvelle option pour le traitement des infections abdominales compliquées et des infections compliquées de la peau et des tissus mous? R : À mon avis, le marché compte tellement peu de nouveaux antibiotiques – administrés par voie orale ou par voie intraveineuse – qui sont à la fois sûrs et efficaces que nous devrions accueillir tout nouveau traitement avec enthousiasme. Ce ne sera peut-être pas une option bon marché et on ne pourra peut-être pas l’utiliser en première intention, mais il est rassurant de savoir que nous aurons une solution de rechange. L’un des avantages de la tigécycline dans ces infections est la possibilité de l’utiliser en monothérapie. Lorsqu’un patient est hospitalisé, il reçoit le plus souvent un traitement d’association, en général un carbapénème ou une bêta-lactamine, deux options coûteuses qui modifient la flore bactérienne de l’organisme et sélectionnent des souches résistantes. Si l’on peut se tirer d’affaire en administrant un produit en monothérapie, que ce soit de façon empirique ou ciblée par la suite, on ne s’en portera que mieux.