Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Le 8e Congrès européen annuel de rhumatologie (EULAR)

Barcelone, Espagne / 13-16 juin 2007

De nouvelles analyses des données de l’essai BeSt (Behandel-Strategieen) (Goekoop-Ruiterman et al. Ann Intern Med 2007;146:406-15) sont venues étoffer l’utilité de l’association de l’infliximab, inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a), et du méthotrexate, antirhumatismal modifiant le cours de la maladie (DMARD), dans le traitement de première intention de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Les premiers résultats publiés avaient révélé que les traitements énergiques autorisaient une rémission plus rapide que les traitements moins énergiques. Selon les nouvelles données, le schéma de première intention méthotrexate/infliximab – par comparaison au schéma DMARD/prednisone – a permis à un plus grand nombre de patients d’atteindre la rémission et de ne plus être sous traitement au terme d’un suivi de quatre ans.

Lors de l’essai BeSt, quatre stratégies de traitement ont été comparées : DMARD en monothérapie (groupe 1); association de DMARD (maximum de trois agents) (groupe 2); association de deux DMARD et de prednisone fortement dosée à posologie dégressive en première intention (groupe 3); ou association méthotrexate/infliximab en première intention (groupe 4). Les investigateurs pouvaient ajuster le traitement tous les trois mois afin de ralentir l’activité de la maladie le plus possible.

Selon les premiers résultats, les stratégies des groupes 3 et 4 ont donné lieu à des rémissions plus rapides que les stratégies des groupes 1 et 2. La mise à jour des résultats obtenus dans les groupes 3 et 4 a toutefois montré que l’association à base d’infliximab prescrite dès le départ était plus avantageuse. Dans le groupe 3, le taux d’échec se chiffrait à 40 %, et 36 % des patients n’étaient plus sous prednisone après trois ans. Dans le groupe 4, en revanche, le taux d’échec était de 26 %, et 53 % des patients n’étaient plus sous infliximab après trois ans. Quatorze pour cent des sujets qui avaient reçu l’inhibiteur du TNF-a d’emblée ne prenaient aucun médicament après trois ans, vs 7 % des sujets du groupe 3.

«Un grand nombre de patients recevant un traitement d’association au début de leur maladie peuvent demeurer en rémission à l’arrêt du traitement par l’infliximab», affirme le Dr Sjoerd M. van der Kooij, chercheur, Centre de rhumatologie, Centre médical de l’Université de Leyde, Pays-Bas.

Dans l’essai randomisé BeSt auquel participaient 508 patients dont la PR en était au stade précoce, la rémission clinique se définissait comme un score d’activité de la maladie (DAS, pour disease activity score) <1,6. Les paramètres principaux étaient la progression des lésions articulaires visibles sur les clichés radiologiques à l’aide du score Sharp-van der Heijde (SSH) et de la capacité fonctionnelle évaluée selon le questionnaire HAQ (Health Assessment Questionnaire). Des médecins indépendants ont évalué les clichés radiologiques des mains et des pieds des patients au départ et après quatre ans de suivi, dans un ordre aléatoire. Les traitements d’association administrés en première intention ont autorisé une amélioration clinique plus précoce et une progression moins marquée des lésions articulaires. Bien que toutes les stratégies de traitement aient fini par être associées à des améliorations cliniques comparables, l’étude a révélé que l’on peut mettre fin avec succès au traitement d’association une fois la maladie en rémission et que cette stratégie nécessite moins d’ajustements qu’un agent administré seul en première intention.

Objectif rémission

Après avoir effectué de nouvelles analyses détaillées de l’issue clinique et radiologique chez les 120 patients qui avaient reçu de l’infliximab en première intention, le Dr van der Kooij et ses collaborateurs ont rapporté que le taux de rémission élevé s’était maintenu à long terme. Dans ce groupe, l’inhibiteur du TNF-a a d’abord été administré à raison de 3 mg/kg/semaine et le méthotrexate, à raison de 25 mg/semaine. Le DAS était calculé une à deux semaines avant chaque perfusion d’infliximab. La posologie était diminuée progressivement toutes les huit semaines, selon le DAS obtenu.

Après quatre ans, 51 % des 120 patients randomisés dans le groupe méthotrexate/infliximab avaient maintenu un DAS =2,4, même si le traitement par l’infliximab avait été arrêté en moyenne 35 mois (près de trois ans) plus tôt. De plus, 17 % de ces patients avaient cessé de prendre tout antirhumatismal et avaient toujours un DAS <1,6. Ils ont pu cesser de prendre des DMARD pendant une moyenne de 12 mois. La quatrième année, six autres patients qui étaient sous méthotrexate en monothérapie avaient un DAS <1,6 et ont pu mettre fin à ce traitement. Quatre patients qui avaient au préalable cessé de prendre tout DMARD avaient un DAS d’au moins 1,6 et ont donc dû recommencer à prendre du méthotrexate. Quatre patients qui avaient au préalable cessé de recevoir de l’infliximab avaient un DAS >2,4 malgré un traitement par le méthotrexate à 25 mg/ semaine et ont donc dû reprendre le traitement par l’inhibiteur du TNF-a. Ainsi, 22 patients recevaient le traitement d’association après quatre ans. L’association a échoué chez 30 patients, qui sont passés à l’étape suivante comme le prévoyait le plan de l’étude.

Les investigateurs ont constaté que la progression radiologique était maximale dans les cas où le traitement d’association avait échoué et qu’elle était minime chez les 20 patients qui avaient mis fin à tout traitement. Au départ, les 20 patients qui n’étaient plus sous traitement avaient un DAS moyen de 4,1; la présence du facteur rhumatoïde avait été décelée chez 45 % d’entre eux, et 74 % présentaient des érosions.

Résultats du traitement précoce vs différé

Dans une autre analyse des données de l’essai BeSt, les chercheurs ont comparé l’issue clinique à neuf mois dans deux groupes : le groupe 4 ayant reçu le traitement d’association à base de l’inhibiteur du TNF-a en première intention et 86 patients (49, 12 et 25 des groupes 1, 2 et 3, respectivement) l’ayant reçu plus tard. Les chercheurs ont choisi de faire l’analyse à neuf mois, car après ce délai, les patients ayant terminé l’étude avaient la possibilité de changer de DMARD si l’association méthotrexate/infliximab avait échoué. La totalité des 86 patients ont commencé à recevoir le traitement d’association après l’échec d’au moins trois DMARD. L’intervalle entre l’admission à l’étude et le début du traitement d’association se chiffrait en moyenne à 18 mois.

Les chercheurs n’ont pas été étonnés de constater que le DAS et le score HAQ moyens obtenus chez les 120 patients qui avaient reçu l’infliximab d’emblée s’étaient davantage améliorés que les scores obtenus chez les 86 patients qui recevaient un traitement d’association à base de DMARD au moment où ils sont passés à l’inhibiteur du TNF-a. Neuf mois après être passés à l’inhibiteur du TNF-a, la maladie demeurait plus active dans le deuxième groupe que dans le premier groupe ayant reçu l’infliximab d’emblée. Il y a donc tout lieu de croire que l’administration d’un agent biologique en première intention se traduit par une meilleure maîtrise de la maladie à long terme que l’administration différée de ce même traitement. En outre, la proportion de patients ayant obtenu un DAS <1,6 était plus élevée dans le groupe ayant reçu l’infliximab d’emblée que dans le groupe l’ayant reçu plus tard. Deux ans après le début du traitement d’association, les patients ayant reçu de l’infliximab dès le début étaient plus nombreux à avoir pu diminuer la dose et à avoir mis fin au traitement parce que leur DAS était <2,4. Parmi ces patients, par comparaison aux patients chez qui le traitement a été différé, un plus grand nombre a maintenu un DAS <1,6 pendant au moins un an.

Évaluation de la réponse selon le DAS

Les investigateurs de BeSt se sont aussi penchés sur l’utilité du DAS comme outil d’évaluation de la réponse au traitement. Ils ont constaté que les patients qui maintenaient un DAS d’au plus 2,4 étaient plus nombreux dans le groupe infliximab immédiat (44 %) que dans les trois autres groupes, et que 16 % de ces patients étaient en rémission clinique (DAS <1,6), par comparaison à 11 % des patients ayant reçu des monothérapies séquentielles, à 6 % des patients ayant reçu des monothérapies progressives et à 7 % des patients ayant reçu un traitement d’association différé (p<0,05 pour l’infliximab immédiat vs traitement progressif et traitement d’association différé). Chez les 438 patients (86 %) pour qui les chercheurs disposaient de clichés radiologiques, le SSH médian a progressé de 3,8 dans le groupe monothérapies séquentielles, de 3,0 dans le groupe monothérapies progressives, de 1,8 dans le groupe traitement d’association différé et de 1,5 dans le groupe inhibiteur du TNF-a immédiat (p<0,05 pour les groupes monothérapie vs les groupes traitement d’association).

Dans le cadre d’une autre étude satellite de BeSt (Goekoop-Ruiterman et al. Ann Rheum Dis publication en ligne, avril 2007), un questionnaire a été administré à la totalité des 508 participants. Les répondants devaient évaluer ce qu’ils aimaient et n’aimaient pas du schéma qui leur avait été attribué. Bien que la moitié des 440 répondants n’aient pas exprimé d’opinion catégorique au sujet de leur traitement, il importe de souligner que 50 % des patients du groupe 3 (DMARD/prednisone) ont affirmé qu’ils n’aimaient pas le stéroïde. En revanche, 8 % des patients qui recevaient l’inhibiteur du TNF-a ont précisé qu’ils n’aimaient pas avoir à se rendre à l’hôpital pour recevoir la perfusion intraveineuse. Certes, il s’agit d’une analyse rétrospective, préviennent les investigateurs, mais il ne fait aucun doute que les patients avaient une nette préférence pour le traitement d’association à base d’infliximab administré d’emblée et qu’ils n’aimaient pas la prednisone.

Résumé

Selon les nouvelles données de l’essai BeSt, qui visait à comparer quatre schémas administrés dans le traitement de la PR précoce et dont les résultats ont montré que les traitements d’association étaient plus susceptibles de produire une rémission radiologique et clinique rapide et soutenue, l’utilisation précoce de l’infliximab a permis d’améliorer davantage l’issue à long terme que son utilisation différée. Les chercheurs ont observé un bénéfice soutenu à quatre ans, même si 51 % des patients ne recevaient plus l’inhibiteur du TNF-a et que 17 % avaient mis fin à tout traitement. Les données montrent sans l’ombre d’un doute qu’un traitement énergique précoce permet de maîtriser la maladie rapidement, de réduire le risque de progression radiologique des lésions articulaires et de produire une rémission soutenue.