Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

Le 47e Congrès intersciences sur les antimicrobiens et la chimiothérapie

Chicago, Illinois / 17-20 septembre 2007

Résultats chez les patients jamais traités

Selon l’essai ARTEMIS (Antiretroviral Therapy with TMC114 Examined in Naive Subjects), dont les résultats à 48 semaines ont été présentés au congrès, les patients jamais traités dans le passé qui recevaient du darunavir, nouvel inhibiteur de la protéase (IP), potentialisé par le ritonavir (DRV/r), ont répondu au moins aussi bien que les patients qui recevaient du lopinavir potentialisé (LPV/r), et plus la charge virale initiale était élevée, plus la réponse était marquée. ARTEMIS regroupait 689 patients jamais traités qui ont reçu, après randomisation, du DRV/r à 800/100 mg 1 fois par jour (f.p.j.) (n=343) ou du LPV/r à 400/100 mg 2 f.p.j. ou à 800/200 mg 1 f.p.j. (n=346). Cet essai était le premier à évaluer la puissance du DRV administré 1 f.p.j.

Les deux schémas à base d’un IP potentialisé étaient administrés avec un traitement de fond à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), le ténofovir et l’emtricitabine (TDF/FTC) à raison de 300/200 mg. Au départ, le nombre de cellules CD4+ était <200 cellules/mm³ chez environ 40 % des patients des deux groupes tandis que l’ARN du VIH était >100 000 copies/mL chez 36 % des patients des deux groupes.

Selon la présentation du D^r Edwin DeJesus, directeur médical, Orlando Immunology Center, Floride, 84 % des patients du groupe DRV/r et 78 % de ceux du groupe LPV/r avaient atteint une charge virale <50 copies de l’ARN du VIH/mL à 48 semaines, ce qui représente une différence non significative entre les deux groupes.

Cependant, lorsqu’on stratifiait les patients en fonction de leur charge virale initiale (>100 000 copies/mL), le pourcentage de patients qui atteignaient une charge virale indécelable était significativement plus élevé dans le groupe DRV/r que dans le groupe LPV/r (79 % vs 67 %, respectivement; p<0,05). Chez les patients dont la charge virale initiale était <100 000 copies/mL, les pourcentages de patients atteignant une charge virale indécelable étaient presque identiques : 86 % vs 85 %, respectivement. Le gain médian de cellules CD4+ était de 137 cellules/mm³ dans le groupe DRV/r vs 141 cellules/mm³ dans le groupe LPV/r.

La probabilité d’effets indésirables gastro-intestinaux était significativement plus élevée dans le groupe LPV/r que dans le groupe DRV/r : 14 % vs 7 %, respectivement (p<0,01). Les abandons pour cause d’effets indésirables de classe 2 à 4 étaient peu fréquents dans les deux groupes : 3 % dans le groupe DRV/r vs 7 % dans le groupe LPV/r. Les élévations de la triglycéridémie étaient plus prononcées dans le groupe LPV/r, mais aucun patient n’a abandonné le traitement en raison d’effets indésirables sur la fonction rénale. Globalement, le rapport cholestérol total/C-HDL n’a changé ni dans un groupe ni dans l’autre. Des échecs virologiques ont été observés chez <1 % des patients du groupe DRV/r vs 2 % des patients du groupe LPV/r.

«Chez les patients jamais traités au préalable, le traitement à base de DRV/r à 800/100 mg 1 f.p.j. et de TDF/FTC a donné lieu à d’excellentes réponses virologiques et immunologiques, a été bien toléré et affichait un profil d’innocuité favorable, de conclure le Dr DeJesus. Par comparaison au LPV/r, le DRV/r à 800/100 mg s’est révélé non inférieur au sein de la population totale et supérieur chez les patients dont la charge virale était élevée.»

TITAN : préserver les options de traitement futures chez les patients déjà sous traitement

Dans le cadre de l’essai de phase III en cours TITAN (TMC114/r in Treatment-experienced Patients Naive to Lopinavir) d’une durée de 96 semaines, le même schéma à base d’un IP potentialisé est à l’étude. Également fondé sur une hypothèse de non-infériorité, cet essai compare le DRV/r à 600/100 mg 2 f.p.j. et le LPV/r à 400/100 mg 2 f.p.j., et les deux IP sont ajoutés à un traitement de fond optimisé individuellement. À 48 semaines, comme on l’a déjà rapporté, les patients ayant atteint une charge virale <50 copies/mL étaient significativement plus nombreux dans le groupe DRV/r que dans le groupe LPV/r (71 % vs 60 %, respectivement; p=0,005) (Lancet 2007;370[9581]:49-58). De même, un échec virologique est survenu chez 22 % des patients du groupe LPV/r vs 10 % des patients du groupe DRV/r.

Lorsqu’ils ont exploré l’apparition de souches résistantes chez les sujets de TITAN, l’auteure principale, la Dre Sandra De Meyer, chercheure clinicienne, Malines, Belgique, et ses collaborateurs se sont penchés sur les résultats de l’analyse principale une fois que tous les patients avaient été traités pendant 48 semaines ou avaient abandonné le traitement prématurément. Au départ, aucun sujet de TITAN n’avait été exposé au LPV; 98,5 % des patients étaient tout à fait sensibles au DRV et 90 %, au LPV.

Au chapitre des échecs virologiques, le nombre de patients n’ayant pas répondu au traitement ou dont la réponse ne s’est pas maintenue était plus élevé dans le groupe LPV/r que dans le groupe DRV/r. Même parmi les patients qui demeuraient sensibles au LPV et ceux qui avaient reçu un seul IP ou n’en avaient jamais reçu, le nombre de non-réponses ou de réponses non maintenues était deux fois plus élevé que dans le groupe DRV/r. En outre, les principales mutations de résistance aux IP et les mutations de résistance aux INTI étaient moins fréquentes chez les patients ayant connu un échec virologique sous DRV/r; de plus, aucune des principales mutations de résistance aux IP n’a été observée chez les patients sous DRV/r qui avaient reçu un seul IP ou n’en avaient jamais reçu.

En revanche, l’une des principales mutations de résistance aux IP a été signalée chez 32 % des patients qui ont connu un échec virologique sous LPV/r et qui avaient reçu un seul IP ou n’en avaient jamais reçu. Comparativement au schéma à base de LPV/r, le schéma à base de DRV/r a été associé à de plus faibles taux de perte de sensibilité à l’IP ou aux INTI du schéma après un échec virologique. Selon les chercheurs, le DRV/r serait plus efficace que le LPV/r pour protéger le traitement de fond et son utilisation plus précoce pourrait donc contribuer à préserver les options de traitement futures.

Maintien de la réponse malgré l’apparition de mutations

Le Dr Pedro E. Cahn, directeur, Fundación Huésped, Buenos Aires, Argentine, a présenté une analyse combinée de deux essais identiques, DUET-1 et DUET-2, dont l’objectif était d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’étravirine (TMC125), inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) de deuxième génération dont l’activité a été confirmée en présence de souches résistantes aux INNTI. Les deux essais DUET portaient sur des patients au lourd passé thérapeutique qui recevaient soit du TMC125, soit un placebo, administrés dans les deux cas en association avec du DRV/r plus un schéma de fond optimisé à base d’INTI et, facultativement, de l’enfuvirtide. Tous les patients présentaient au départ une mutation de résistance avérée aux INNTI et au moins trois des principales mutations de résistance aux IP.

À 24 semaines, 59 % des patients sous étravirine avaient atteint une charge virale <50 copies de l’ARN du VIH/mL vs 41 % des patients sous traitement de fond optimisé seulement (p<0,0001). «Même en l’absence d’autres agents de fond pleinement actifs, 45 % des patients sous TMC125 ont atteint une charge virale <50 copies/mL», rapporte le Dr Cahn. La même différence significative a été observée lorsque le seuil de détection était <400 copies de l’ARN du VIH/mL : 74 % dans le groupe étravirine vs 53 % dans le groupe placebo. L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ était de 86 cellules/mm³ pour l’étravirine et 67 cellules/mm³ pour le schéma de fond optimisé seulement (p<0,0001).

Treize mutations initiales ont été associées à une diminution de la réponse à l’étravirine, mais pas la mutation K103N, l’une des principales mutations de résistance aux INNTI. Il fallait par ailleurs trois des 13 mutations de résistance au TMC125 pour diminuer la réponse au même niveau que dans le groupe traitement de fond optimisé. Les éruptions cutanées, généralement bénignes ou modérées, ont été plus fréquentes dans le groupe TMC125 que dans le groupe placebo (17 % vs 9 %, respectivement), et le taux d’abandons se chiffrait à 2,2 %. On n’a signalé ni éruptions cutanées de classe 4 ni éruptions cutanées avec atteinte des muqueuses. Moins de 6 % des patients sous TMC125 ont abandonné le traitement pour cause de toxicité. Une nouvelle pathologie indicative du SIDA ou la mort sont survenues chez 3,7 % des patients sous TMC125 vs 6,8 % des patients sous traitement de fond optimisé seulement.

Résumé

Selon les lignes directrices consensuelles, l’objectif du traitement de l’infection à VIH est de ramener le taux d’ARN du VIH sous la barre des 50 copies/mL, quels que soient les antécédents de traitement du patient. Cet objectif est de plus en plus réalisable du fait que les nouveaux agents de classe thérapeutique existante et les agents de nouvelles classes thérapeutiques sont actifs malgré la présence de multiples souches résistantes. Vu la nature maintenant chronique de l’infection à VIH, l’innocuité et la bonne tolérabilité des nouveaux ARV sont de bon augure.