Comptes rendus

Le présent compte rendu est fondé sur des données médicales présentées lors d'un congrès de médecine reconnu ou publiées dans une revue avec comité de lecture ou dans un commentaire signé par un professionnel de la santé reconnu. La matière abordée dans ce compte rendu s'adresse uniquement aux professionnels de la santé reconnus du Canada.

PRESSE PRIORITAIRE - Le 10e Congrès européen annuel de rhumatologie (EULAR)

Copenhague, Danemark / 10-13 juin 2009

Quatre comptes rendus d’essais de phase III de 24 semaines menés avec randomisation dans plusieurs pays (AMBITION, RADIATE, OPTION et TOWARD) ont fait état de l’efficacité du tocilizumab (TCZ), inhibiteur de l’interleukine (IL)-6. Au total, 2583 sujets de ces essais ont participé à deux études de prolongation à long terme pendant au plus 2,5 ans, lors desquelles le TCZ a été administré par voie intraveineuse (i.v.) à raison de 8 mg/kg une fois toutes les quatre semaines. Les patients qui recevaient un agent de rémission en traitement de fond ont poursuivi leur traitement, tandis que les patients des groupes placebo sont passés au TCZ.

Exposant les résultats d’une analyse d’efficacité provisoire, le P^r Josef Smolen, chef de la rhumatologie, Université de Vienne, Autriche, précise que la réponse au TCZ à 8 mg/kg a été évaluée dans trois groupes : monothérapie (étude AMBITION); réponse inadéquate aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) (RI-anti-TNF) (étude RADIATE); réponse inadéquate aux agents de rémission (RI-AR) (études TOWARD et OPTION).

Les chercheurs signalent une hausse du taux de réponse ACR dans tous les groupes traités par le TCZ à 8 mg/kg une fois toutes les quatre semaines. Ainsi, 16,7 % des sujets TCZ en monothérapie, 10,9 % des sujets RI-anti-TNF et 16,9 % des sujets RI-AR qui avaient maintenu une réponse ACR70 pendant 24 semaines consécutives étaient encore en rémission clinique après 108 semaines (score DAS [Disease Activity Score] 28 <2,6).

Par ailleurs, toujours à 108 semaines, 13,6 % des patients sous monothérapie, 5,8 % des patients RI-anti-TNF et 10,6 % des patients RI-AR maintenaient une réponse ACR70 depuis 48 semaines consécutives. La proportion de patients affichant un score DAS peu élevé (<u><</u>3,2) s’est également maintenue dans les trois groupes; si l’on considère l’ensemble de la cohorte, environ 50 % des sujets ont affiché un faible score DAS à partir de la 60^e semaine. «Il ne faut pas perdre de vue, explique le P^r Smolen, que seuls les sujets parvenus au terme d’un premier volet d’étude prennent part à une prolongation. On a pu constater que les patients qui répondent au TCZ continuent de bien se porter grâce au médicament, ce qui permet de présumer que l’effet du traitement ne s’épuise pas sur une période de 2,5 ans.»

Une analyse distincte menée chez 3857 patients traités par le TCZ pendant 1,5 an en moyenne révèle un taux d’abandon global pour cause d’effets indésirables (EI) de 6,5 pour 100 années-patients. Le taux d’abandon a diminué graduellement : de 11,2 pour 100 années-patients pendant les six premiers mois, il a reculé pour s’établir à 6,0 pour 100 années-patients entre le septième et le 12e mois, puis à 3,7 pour 100 années-patients entre le 13e et le 18e mois, après quoi il est demeuré faible. Seulement 3,1 % des abandons ont été motivés par une réponse insuffisante. Le taux global d’infections graves a été de 4,3 pour 100 années-patients. L’exposition prolongée au TCZ n’a pas été associée à un accroissement du risque; 1,7 % des patients seulement (n=67) ont dû cesser de prendre le médicament en raison d’une hausse des enzymes hépatiques. De même, la poursuite du traitement n’a pas fait augmenter le taux de cancers et d’autres EI graves, qui était semblable au taux observé chez des patients sous anti-TNF. «Bref, les études de prolongation n’ont pas produit de résultats inattendus ni ajouté quoi que ce soit à ce que nous avaient appris les essais de phase III», conclut le P^r Smolen, précisant du même souffle que dans l’ensemble, le TCZ avait été bien toléré.

Signes de progression radiologique

Soulignant que jusqu’à 70 % des patients atteints de PR ont des lésions articulaires visibles à la radiographie dans un délai de deux ans suivant le diagnostic, le P^r Paul Emery, professeur titulaire de rhumatologie, University of Leeds, Royaume-Uni, affirme qu’une rémission digne de ce nom doit être visible à la radiographie. Dès lors, une étude dans laquelle une progression radiographique minime a été constatée après 52 semaines de traitement par le TCZ semble fort encourageante.

LITHE (Tocilizumab Safety and the Prevention of Structural Joint Damage), essai à double insu mené avec randomisation, a été présenté par le D^r Joel Kremer, Albany Medical College, New York. Au total, 1190 patients atteints de PR modérée ou grave et n’ayant pas répondu de manière adéquate au méthotrexate (MTX) ont reçu, par voie i.v., du TCZ à 4 mg/kg ou à 8 mg/kg ou un placebo toutes les quatre semaines ainsi que du MTX à raison de 10 à 25 mg par semaine, par voie orale ou parentérale. «La prise antérieure d’anti-TNF ne constituait pas un motif d’exclusion pour autant qu’il n’y ait pas eu d’échec causé par une absence ou une perte d’efficacité», précise le D^r Kremer. De 60 à 70 % des sujets recevaient une corticothérapie en concomitance.

À 52 semaines, on a observé une réponse ACR20 chez 55,8 % du groupe 8 mg/kg, 46,6 % du groupe 4 mg/kg et 24,7 % du groupe placebo (analyse en intention de traiter [IT]). «Au surplus, le TCZ a amené une amélioration rapide et soutenue du score HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire - Disability Index), significativement supérieure à l’amélioration notée chez les témoins sous placebo», poursuit le D^r Kremer (Tableau 1).

L’inhibiteur de l’IL-6 a ralenti de manière significative la progression radiographique, comme en font foi le score Sharp-Genant total, le score d’érosion et le score de pincement articulaire (Tableau 2). Un score de pincement articulaire de 0 traduit l’absence de pincement de l’interligne articulaire, tandis qu’un score de 4 indique la disparition pure et simple de cet interligne. Quant aux érosions, on leur attribue un score de 0 à 5 (0=pas d’érosion, 5=plus de quatr
ule articulation).

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À 52 semaines, les sujets ayant obtenu un score Sharp-Genant total ne laissant entrevoir aucun signe de progression (variation <u><</u>0 des érosions ou du pincement de l’interligne articulaire) étaient significativement plus nombreux dans les groupes TCZ (84,5 % et 80,5 % pour les doses de 8 et 4 mg/kg, respectivement) que dans le groupe placebo (67,2 %). «En matière d’innocuité, les observations des 52 semaines de l’essai sont conformes à ce qu’on pouvait attendre à la lumière des études antérieures», affirme le D^r Kremer. Bref, conclut-il, «à 52 semaines, le TCZ à 8 mg/kg avait donné lieu à une inhibition de 74 % de la progression radiographique, ce qui est appréciable; de plus, l’effet du traitement n’a cessé de s’accentuer, tant selon le score DAS28 que selon les réponses ACR.»

Mise en route précoce du traitement

La mise en route précoce du traitement améliore les résultats cliniques dans la PR. Cela étant, on s’est demandé s’il était indiqué de prescrire d’abord un agent biologique et ensuite seulement un agent de rémission. Or, selon une comparaison TCZ vs MTX chez des patients qui avaient déjà ou n’avaient jamais été exposés au MTX, le TCZ semble constituer une option valable.

Comme l’a souligné le P^r Graeme Jones, professeur titulaire de rhumatologie et d’épidémiologie, University of Tasmania, Hobart, Australie, le TCZ a produit des réponses significativement plus marquées que le MTX et les autres agents de rémission, que ces dernières aient été mesurées à partir de
de l’EULAR, ou encore du score de rémission DAS28 (Tableau 3).

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«Si on m’avait demandé il y a quelques années quel traitement je choisirais si je souffrais de PR, j’aurais répondu du MTX avec un anti-TNF, déclare le P^r Jones. Mais le TCZ en monothérapie équivaut à l’association MTX-anti-TNF et se distingue en cela de tous les autres agents, alors c’est un traitement que je qualifierais de très prometteur.»

Essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde

Dans les essais cliniques sur la PR, la rémission DAS28 est généralement plus fréquente que la réponse ACR70, quoique les valeurs soient habituellement assez proches. Le D^r Edward Keystone, professeur titulaire de médecine, University of Toronto, Ontario, et ses collègues se sont demandé pourquoi des sujets sous TCZ étaient parvenus à une rémission DAS28, sans toutefois obtenir de réponse ACR70. Selon leur analyse groupée, 31 % des patients traités par le TCZ à 8 mg/kg ont obtenu une rémission DAS28 et 19 % de ces sujets ont obtenu également une réponse ACR70, comparativement à 3 et 2 %, respectivement, des témoins sous placebo. Le nombre d’articulations tuméfiées avait diminué d’au moins 70 % chez la plupart des patients TCZ en rémission DAS28, mais moins de la moitié d’entre eux présentaient également une diminution d’au moins 70 % du nombre d’articulations douloureuses. Or, la réponse ACR70 suppose une amélioration de 70 % de ces deux paramètres à la fois, condition qui n’a pas été remplie chez 54 % des patients traités par le TCZ, fait remarquer le D^r Keystone. Cependant, tient-il à préciser, les patients qui, à 24 semaines, avaient obtenu une rémission DAS28 affichaient une amélioration moyenne du critère ACR de 64,7 % et ont donc tiré un bénéfice clinique non négligeable du TCZ.

Résumé

La rémission clinique, objectif premier de la prise en charge de la PR, est de plus en plus accessible grâce au recours précoce aux agents de rémission et aux biothérapies. Utilisé seul ou associé à un agent de rémission, le TCZ a produit des résultats cliniques et radiographiques supérieurs à ceux des agents de rémission employés seuls; il a, en effet, conduit à des réponses cliniques qui se sont maintenues pendant 2,5 ans. En outre, on a constaté l’innocuité de cet agent sur une période de 1,5 an.